[کاربردهای نانو] - نانو پزشکی

[P O U R I A]

2-3- اثر میدان مغناطیسی بر ذرات مغناطیسی
ذرات مغناطیسی تحت یک میدان مغناطیسی خارجی می چرخند و به منظور جابجایی ذرات در یک جهت خاص از فضا باید از یک میدان ناهمگن استفاده شود (شکل 3).اثر نیروی مغناطیسی بر روی این ذرات در یک سوسپانسیون مایع با مغناطش ذرات،چگالی جریان مغناطیسی و گرادیان میدان مغناطیسی متناسب است[5].

​

​

شکل ٣- اثر میدان خارجی بر ذرات مغناطیسی​

2-4- فروفلوئید(سیال مغناطیسی)

نانو ذرات مغناطیسی در یک مایع مناسب پایدار می شوند این ترکیب از الگومره شدن ذرات ممانعت می کند و یک محلول کلوییدی را تشکیل می دهد که به آن فروفلوئید گویند. در روش های قدیمی تر از تخریب ذرات بزرگ در محلول آلی مناسب در جهت تهیه فروفلوئید ها بهره می بردند ولی اخیرا از روشهای سنتز شیمیای استفاده می کنند[5].
به منظور به دست آوردن یک ترکیب فروفلوئید پایدار در محیط فیزیولوژیک با pH طبیعی و قدرت یونی متناسب، سطح ذرات باید عملکردی (عامل دار) شوند. این ذرات با دکستران، آلبومین یا پلیمر های سنتزی مثل متااکریلات پوشش داده می شوند[5].

3- ویژگی های نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی

• MNP ها باید ساختار کریستالی داشته باشند و هر ذره تنها یک دمین داشته باشد[5].
• توزیع اندازه نانو ذرات تا حد ممکن باریک باشد و دارای توزیع هم سایز باشند[5].
• تمام نانوذرات در یک نمونه خاص باید هم شکل باشند. به طور غالب از نانوذرات کروی استفاده می کنند.البته از ساختار های پیچیده تر مثل نانوسیم ها و نانوتیوپها نیز بهره می برند[5].
• پایداری و زیست سازگاری:یکی از ضروریات برای کاربردهای زیست پزشکی می باشد و با استفاده از ساختارهای پوسته - هسته(core-shell)قابل دست یابی است که شامل یک هسته اکسید فلزی یا فلزی می باشد که در پوششی از پلیمر یا مواد غیرآلی قرار گرفته است که به ذرات زیست سازگاری داده و یا امکان اتصال به بیوملکول ها رافراهم می آورد[4].
• اندازه کوچک و سایز هیدرودینامیک: داشتن انداره کوچکتر از 50 نانومتریکی دیگر از ویژگی های مورد نظر در این زمینه می باشد. به این دلیل که انتشار را تسهیل می کند و ذرات را از برداشته شدن توسط سیستم رتیکولواندوتلیال بدن (RES) در امان می دارد[1].

4- مزایای نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی
1-4- اندازه
اندازه آنها در محدوده یک سلول کوچک (10 تا 100 میکرون)، ویروس(20 تا 45 نانومتر)،پروتئین (5 تا 50 نانومتر) یا ژن (با پهنا 2نانو متر و طول 10 تا 100نانومتر) می تواند باشد بنابراین امکان نزدیک شدن و یا وارد شدن به ساختار های زیستی را ممکن می سازد و چنانچه ذرات با ملکول های بیولوژیکی مناسب پوشانده شوند توانایی بر هم کنش با این ساختارها را پیدا می کنند و یا به آنها متصل می شوند. به همین دلیل یک تکنیک قابل کنترل و دقیق در نشاندار کردن ساختارهای زیستی می باشد[5].

4-2-قابلیت کنترل از راه دور

نانوذرات مغناطیسی بواسطه گرادیان میدان مغناطیسی خارجی که همراه با نفوذپذیری ذاتی میدان مغناطیسی در داخل بافت های انسانی است قابل دستکاری و کنترل می باشند.
این عملکرد و کنترل از راه دور در انتقال و تجمع نانوذرات مغناطیسی،نشاندار کردن اختصاصی ساختارهای زیستی و به طور خاص در انتقال دارو های ضد سرطان به بافت توموری هدف استفاده می شود (شکل 4) [5].

​

​

شکل٤- هدایت نانو ذرات موجود در بدن با اعمال میدان مغناطیسی خارجی​

4-3-واکنش رزونانسی به تغییرات میدان
این ذرات می توانند به صورت رزونانسی به تغییرات وابسته به زمان میدان پاسخ دهند و امکان انتقال انرژی از میدان تهییج شده به نانوذرات را فراهم کنند. و به این سبب نانوذرات می توانند منجر به افزایش دما شده که از این خاصیت در هایپر ترمی برای درمان و یا به عنوان عوامل تقویت کننده شیمی درمانی و رادیو درمانی استفاده می شود[5].

 

[P O U R I A]

5-مشخصات ذرات مغناطیسی در کاربردهای پزشکی
5-1- جنس ذرات


جنس ذرات مغناطیسی که به طور غالب استفاده می شوند شامل فریت ها با ترکیب عمومی M)Fe2O4) (که M می تواند یک کاتیون دو ظرفیتی مثل Ni,Co,Mg,و یاZnباشد)،مگنتیت(Fe3O4)و مگهمیت(Fe2O3 ) می باشد[4] و نمونه هسته های جدید شامل آهن،کبالت و نیکل است[5].

5-1-1آهن اکسید
در مصارف پزشکی عموما به دو شکل مگنت های سوپرپارامغناطیس مگنتیت (Fe3O4) و مگهمیت (Fe2O3ɣ) به کار میروند [4].
اندازه ذرات غالبا در محدوده30-3نانومتر و توزیع اندازه حدود %20-10 و قابلیت پراکندگی در آب را دارند . برای استفاده از این ذرات در کاربردهای زیست پزشکی قابلیت انحلال در آب ضروری می باشد.
با جایگزینی آهن موجود در ساختارهای مگنتیت ومگهمیت با کبالت و نیکل خواص مغناطیسی تغییر می کند.

5-1-2-ذرات بر پایه کبالت
این ذرات با میدان برهم کنش های قویتری دارند مشکل این نانوذرات، سمیت ناشی از نشت کبالت می باشد که با کپسوله کردن غیرآلی کبالت مثلا با سیلیکا تا حدی بهبود داده می شود[4].

5-1-3-ذرات مغناطیسی بر پایه آهن
مشکل عمده استفاده از این ذرات در کاربردهای پزشکی مشکل حساسیت بالای آنها به اکسیداسیون می باشد که برای حل مشکل از پوشش یا آلیاژهایی مثل پلاتین ،کبالت و کربن استفاده می کنند[4].

5-2-شکل ذرات
ذرات مغناطیسی در مصارف پزشکی به دو شکل اصلی موجود هستند :

5-2-1- ساختار پوسته- هسته(core-shell): به صورت هسته فلزی که با مواد زیست سازگار پوشیده شده اند که به خاطر آماده سازی راحتتر و کنترل بهتر بیشتر مورد توجه هستند(شکل 5).

​

​

شکل5 - نمونه core-shell از هسته فلزی که با سیلیکایا پلیمرهایی مثل PVAویا دکستران پوشیده شده اند.​

یک نوع از MNPکه دارای ساختار core-shellمی باشنددر آن هسته آهن اکسید مغناطیسی به شکل مگنتیت(Fe3O4) ویا مگهمیت(γFe2O3) است و ساختار پوسته از موادی مثل سیلیکا،دکستران،PVA یا فلزاتی مثل طلا که امکان اتصال گروه های عملکردی بوسیله رابط (cross-linker) را فراهم می کند. این چنین ذراتی با استفاده از سورفاکتانت های یونی و غیر یونی و یا از طریق کپسوله کردن در داخل ساختارهایی مثل قفس های کربنی یا پروتئین های فریتین سنتز می شود و در نهایت بوسیله اتصال گروه های کربوکسیل،آمین،بیوتین،استرپتوویدین،آنتی بادی و ...عامل دار می شود[5].


5-2-2- ذرات جایگذاری شده در پلیمر متخلخل: به شکل پلیمر های متخلخل زیست سازگار است که نانوذرات مغناطیسی در آنهاجایگذاری شده اند.مزایای این روش در تولید ذرات با توزیع اندازه نسبتا باریک و مورفولوژی کروی و مشخص می باشد[4] و ذرات core-shell می توانند عامل دار شوند،امکان اتصال دارو و یا ژن را فراهم کند و یا در ماتریکس تجزیه پذیر جایگزین شوند[3].

شکل 6 انواع ساختارهای MNP را نشان می دهد.

​

شکل6- ساختار های A, B :MNP) که در پوشش پلیمری کاملا کپسوله شده است C) کپسوله شده لیپوزومی D) - ساختار MNP با ساختار پوسته – هسته


بحث و نتیجه گیری
در این بحث، علاوه بر معرفی نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) از آنها به عنوان حامل های دارورسانی یاد شد. بخش عظیمی از نانومواد در گستره نانوذرات مغناطیسی قرار می گیرند و لذا نمی توان نقش آنها را در معالجات نادیده انگاشت. از زمان یونان باستان که زمان کشف اینگونه ذرات است تاکنون در کاربری تشخیصی و درمانی بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی به کار رفته اند و همچنین برای تحویل هدفمند در دارورسانی مورد استفاده قرار گرفته اند. این ذرات واجد خواص منحصربه فردی هستند که مجموعه آنها با پوششهای سطحی، به نانو ذرات مغناطیسی خواص زیست پزشکی مطلوبی می بخشد. با توجه به این مطلب کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی از جمله اولویتهای مطرح شده در این مقاله بود. بر انواع ذرات مغناطیسی، تاثیرات میدان بر آنها و ویژگی ها، مشخصات و مزایای مصرف این نانوذرات در پزشکی نیز تمرکز شد.
​

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

فایل جلسه هفتم

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

اخیرا دارورسانی هدفمند به دلایل منفعتهای مختلف، مورد توجه زیادی قرارگرفته است. در میان راه های فراوانی که دارو رسانی هدفمند را نشان می دهند، نانوذرات مغناطیسی به دلیل دارورسانی موضعی، اثرات جانبی کاهش یافته و رهایش داروی کنترل شده طی مدت زمان طولانی، مورد توجه قرار گرفته اند. آنچه در مقاله حاضر می خوانیم شامل بیان اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی، ورود ذرات به بدن و هدف یابی می باشد.

 

[P O U R I A]

مقدمه

نانوذرات مغناطیسی به دلیل زیست سازگاری، سهولت اصلاح سطح و خواص مغناطیسی، در کاربری بیوپزشکی و صنایع موردتوجه قرار گرفته اند. نانوذرات مغناطیسی می توانند به شیوه های مختلف مورد استفاده قرارگیرند. تمایل به سمت میدان مغناطیسی توسط نانوذرات مغناطیسی، ویژگی ای است که منجر به دستاوردهای جدید می شود به طوریکه داروهای متصل شده به این ذرات در بدن با استفاده از میدان مغناطیسی، هدفمند خواهند بود. لذا نانوذرات مغناطیسی راه حلی برای حمل دارو به نواحی مد نظر در بدن هستند. اما این عمل به سهولت اتفاق نخواهد افتاد و موانع متعدد داخل و خارج سلولی در مقابل این عمل قرار می گیرند. راه برون رفت از این مشکل پوشاندن سطح نانو ذرات با مواد قابل پذیرش توسط بدن است. اصطلاحا به این عمل اصلاح سطح گفته می شود. ترکیبات گوناگون معدنی و آلی برای این عمل به کار گرفته می شوند و موجب تسهیل فرایند ورود نانوذرات مغناطیسی به بدن می شوند. با عمل اصلاح سطح بر نانوذرات مغناطیسی فرایند بارگیری و حمل ترکیباتی نظیر دارو با سهولت بیشتری اتفاق خواهد افتاد و تحویل درون تن این ترکیبات با دقت بیشتری صورت خواهد پذیرفت.


6-پارامترهای موثر در طراحی نانوذره مغناطیسی
طراحی و سنتز نانو ذرات نیازمند دانستن اصولی از طبیعت نانوساختارهاست. این ذرات به عنوان یک دارویی که به طرف بافت خاصی حرکت می کنند و ضرری برای بیمار ندارند و یا به عنوان عوامل کنتراست در تصویر برداری های پزشکی استفاده می شوند. در این بخش موانع فیزیولوژیکی که MNP ها با آنها مواجه هستند و تغییرات فیزیکی که برای بهبود عملکرد MNP ها در شرایط درون تن اعمال می شود[1] وپارامترهای مهم فیزیکی و فیزیولوژیکی در طراحی نانوذرات با کاربردهای زیستی را بررسی می کنیم[2].

1-6- موانع فیزیولوژیکی:

1-1-6- موانع خارج سلولی

• یکی از موانع سیستم ایمنی بدن است که در مقابل عوامل بیگانه که تزریق شده اند قرار می گیرد و از رسیدن آنها به محل مورد نظر ممانعت می کنندو یا موجب تغییر خواص فیزیکی ذرات می شود[1].

• نانو ذراتوقتی وارد خون می شوند قدرت یونی بالا و هتروژنیستی محلول موجب تجمع نانوذرات در خون می شودکه در نهایت موجب تغییر خواص مغناطیسی و توقف آنها می شود[1].

• نانوذرات به شکل غیر اختصاصی با پروتئین های پلاسما بر هم کنش دارند که ممکن است موجب برانگیختگی سیستم ایمنی شودو یا با ماتریکس خارج سلولی و سطح سلول که در سرم خونی موجود است برهم کنشی غیر اختصاصی داشته باشد که علی الخصوص برای MNP ها امکان اتصال زود رس به سلول های دیگر قبل از رسیدن به بافت هدف وجود دارد[1].

• علاوه بر موارد مذکور در شرایط محیطی عروق،نانوذرات با محدودیت هایی از جمله تناسب اندازه ذره با آناتومی بافت هدف مواجه هستند. این محدودیت در هدف یابی به اندام هایی مثل مغز و کلیه چشمگیر تر است به عنوان نمونه در مغز،سلول های اندوتلیال و استروسیت میزان پینوسیتوز را محدود می کنند و اتصال محکم بین سلول ها در سد خونی – مغزی ایجاد مانع می کند و فقط به ذرات با اندازه کوچک و خواص فیزیکوشیمیایی متناسب اجازه عبور از سد خونی-مغزیداده می شود[1].

2-1-6- موانع داخل سلولی

• موانع بیولوژِیکی فقط به فضای خارج سلولی محدود نمی شوندبلکه موانع داخل سلولی نیز به عنوان سدی در رسیدن ذرات حامل دارو مطرح می باشند. در همه نانو ذرات وقتی به غشا هدف متصل می شوند به طور معمول توسط اندوسیتوز وابسته به لیگاند برداشته می شوند و در داخل سلول بوسیله بر هم کنش های اسیدیفیکاسیون در محفظه اندوزومال از حامل جدا می شوند که البته بیشتر این اندوزوم ها به سمت لیزوزوم حرکت می کنند. پس یکی از مشکلات داخل سلولی فرار از تجزیه لیزوزومی و اندوزومی می باشد.بسیاری از عوامل درمانی از جمله DNA،SiRNA که به تجزیه لیزوزومی حساس هستند، با تسهیل فرایند گریز از اندوزوم از رسیدن به لیزوزوم در امان می مانند[1].

• مسئله درون سلولی دیگر، قدرت شکافت موانع بیولوژیکی به عنوان مثال شکافت غشا هسته در موارد ژن رسانی می باشد [1].

از دیگر فاکتور های مهم فیزیولوژیکی برای طراحی نانوذرات عمق بافت هدف،میزان و سرعت جریان خون در بافت هدف،منابع عروقی، وزن بدن،مسیر تزریق،فاصله از منبع میدان و حجم تومور می باشد. عدم توجه به این فاکتور ها در هنگام طراحی نانوذرات مشکلات عظیمی در انتقال و شبیه سازی این فناوری از حیوان به نمونه های کلینیکی به همراه دارد[2].

2-6- پارامتر های فیزیکی
پارامتر های فیزیکی شامل خصوصیات مغناطیسی و اندازه ذرات حامل،قدرت و گرادیان میدان،هندسه میدان و ظرفیت انتقال ژن و دارو می باشد.
هدف یابی مغناطیسی بر پایه جذب MNPبه سمت یک میدان مغناطیسی خارجی می باشد.در صورت وجود گرادیان مغناطیسی مناسب،نیروی جابجایی روی مجموعه دارو/ذره اعمال شده و منجر به حرکت ذره به سمت بافت هدف می شود.با کاهش قدرت میدان،توانایی هدایت نانوذره به بافت هدف کاهش می یابد به همین دلیل با افزایش ثابت میدان مغناطیسی در نمونه های انسانی، هدف یابی از حیوانات کوچک به انسان مشکل شده است..
به طور کلی تحقیقات نشان می دهد که هدف یابی میدان مغناطیسی برای بافت های نزدیک به سطح و دارای جریان خون آهسته موثرتر است[2].

7- پوشش دار کردن نانوذرات مغناطیسی

1-7- مزایای پوشش دار کردن نانوذرات

تغییر سطحی نانوذرات مغناطیسی دارای مزایای بسیاری است:

• پوشاندن سطح MNP با ملکول های آلی و غیر آلی موجب افزایش نیمه عمر با تعویق انداختن پاکسازی( CLEARANCE )می شوند.سیستم رتیکلواندوتلیال در کبد،طحال و مغز استخوان فعال است و بسته به اندازه ذرات منجر به کلیرانس آنها می شود. نانوذرات مغناطیسی بدون پوشش به سرعت توسط سلول های فاگوسیتی تک هسته ای (مونونوکلئیر) حذف می شوند. پوشش دادن، هیدروفوبیسیتی سطح، بار سطحی و PH این ذرات را تحت الشعاع قرار می دهد و به این وسیله پاکسازی ذرات را به تعویق می اندازد[3].

• ایجاد پوشش آلی و غیرآلی در سطح نانوذرات از اپسونیزاسیون ذرات توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند و از این طریق مدت زمان حضور نانوذره افزایش می یابد[3].

• تغییرات سطحی امکان اتصال بیوملکول ها را فراهم می کند. به این معنی که اتصال کوالانت ملکول های خاص مانند آنتی بادی،پروتئین و لیگاند مختص بافت مورد نظر را فراهم می کند وموجب اتصال اختصاصی به بافت مورد نظر می شود[3].
• تغییر خواص سطحی باعث کنترل رهایش دارو می شود که با استفاده از پوشش های پلیمری حساس به PH و دما انجام می شود.

• کپسوله کردنMNP در لیپوزوم امکان رساندن همزمان چندین دارو را به بافت هدف فراهم می کند[3].

2-7-انواع پلیمرها با استفاده بیشتر
پلیمرهایی زیست تخریب پذیر که به طور غالب برای پوشش دادن نانوذرات مغناطیسی در دارورسانی و رهایش کنترل شده مواد شیمی درمانی استفاده می شوند شامل موارد ذیل می باشد (شکل 7 ) :


• (Poly(ethylene glycol) (PEG
• (Poly(D,L-lactide
• (Poly(lactic acid
• (Poly(D,L-glycolide
• (Poly(lactide-co-glycolide
• (Poly(cyanoacrylate،کیتوزان، آلژینات و ژلاتین [3].

​

شکل 7-انواع پلیمر های پوشاننده

​

2-2-7- پلی اتیلن گلیکول

یکی از پرکاربردترین پلیمر هایی که در این زمینه استفاده می شود PEG است. این پلیمر بطور خاص عملکرد سسیتم رتیکولواندوتلیال را به تاخیر می اندازد، سمیت کمی دارد[3] و به دلیل ایمونوژنیستی پایین به صورت دست نخورده از کلیه ها و یا مدفوع دفع می شود. از طرف دیگرپیدا کردن بافت هدف توسط نانوذره را تسهیل می کندو با افزایش نفوذ نانوذره و اثرات نگه دارنده موجب افزایش زمان حضور دارو در جریان خون و بدن می شود.این مزایا استفاده از PEGبه عنوان پوشش نانو ذره مغناطیسی رامطلوب کرده است[1].

3-2-7- پوشش SiO2
نقطه ایزوالکتریک SiO2 حدود 3-2 می باشد، بنابراین این ذرات در خون بار منفی دارند که منجر به دافعه الکتروستاتیکی بین ذرات شده و از تجمع آنها جلوگیری می کند. از طرف دیگر Siو سایر مواد غیر الی میکرونی در مقابل گرما مقاوم هستند و نیز تخلخل سیلیکا باعث بهبود کپسوله کردن دارو می شوند و در غلظت های بالاتر ترشح دارو در بافت هدف به سادگی رخ می دهد. هم چنین موجب پایداری نانو ذره در شرایط pHضعیف وغلظت بالای نمک می شود. شکل 8 یک MNP پوشش داده شده با سیلیکون را نشان می دهد.

​

شکل 8 - ساختار MNP با پوشش سیلیکون همراه با رنگ های آلی فلورسنتی​

 

[P O U R I A]

8- مراحل فعالیت حامل های مغناطیسی

1-8- بارگذاری دارو

اتصال دارو از روش کوالانسی -با قابلیت شکافت و اتصال مجدد- و یا از طریق روش های فیزیکی از جمله برهم کنش های هیدروفوبیک می باشد که این برهم کنش ها اختصاصیت در دارورسانی را افزایش می دهند .
طراحی مناسب نانوذراتوقتی با داروی خاصی بارگذاری می شوند می توانند به عنوان سیستم دارو رسانی مطلوب به کار گرفته شوند، این امر موجب کاهش بر هم کنش های غیر اختصاصی سلولی،کنترل ترشح عامل درمانی،قابلیت پذیرش تنوع در دارو های بارگذاری شده و یا استفاده از نانوذرات در تصویربرداری و ردیابی سلولی راممکن می سازد. نانوذرات حامل دارو نیزهمچون نانوذرات توسعه یافته در امور تصویربرداری نیاز به طراحی دقیق فیزیکوشیمیایی برای هدف یابی دارند.در مرحله نخست نانوذرات باید قادر به حفاظت از مقدار چشمگیری از دارو باشندکه عموما بوسیله نوع پوشش و روش بارگذاری مشخص می شود.در بخش دوم می توان برای غلبه بر مقاومت های دارویی سلولی از داروهای چند گانه بارگذاری شده استفاده کرد که البته نیاز به طراحی دقیق بر روی نانو ذرات در جهت تجمع عوامل درمانی متفاوت دارد. و سوم اینکه ترشح عامل درمانی و میزان احتباس عامل بارگذاری شده به منظور اثر درمانی مطلوب باید متعادل شده باشد. عموما آزادسازی دارو در پاسخ به چرخه سلولی در یک زمان بهینه آغاز می شود و می توان غلظت و مدت زمان ترشح دارو بعد از برداشت درون سلولی را تعیین کرد.

MNP های درمانی و یا تصویر برداری با عملکردی چندگانه برای درمان سرطان طراحی شده اند(شکل 9).MNP هایی که با این کاربردهای دوگانه توسعه یافته اند، لیگاند های هدف یابی را بر پلیمر پوشاننده سطح نانو ذره مثلPEG قرار می دهند که این عوامل می توانند نشانگر های چند گانه (نوری،رادیویی و مغناطیسی)برای تصویر برداری باشندو یا عوامل درمانی از نوع زیست درمانی،شیمی درمانی ویا رادیودرمانی(رادیونوکلئوتید)باشند[1].

​

شکل 9- ساختار MNP با عملکردی چند گانه در سطح سلول​

2-8- ورود به بدن ونزدیک کردن به بافت

کمپلکس دارو- حامل ایجاد شده به شکل فروفلوئید از طریق تزریق وریدی یا سرخرگی به بدن وارد می شود[4] و با کمک میدان مغناطیسی خارجی (تولید شده از مگنت های دائمی) و گرادیان بالای میدان،امکان هدایت و تغلیظ دارو در محل تومور یا سایر بافت های هدف را فراهم می شود[2].

3-8-هدف یابی

هدف یابی این ذرات به صورت اختصاصی نیست و غالبا از طریق روش های غیر اختصاصی مثل اندازه منافذ خاص بافت یا اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR= Enhanced permeability and retention)در بافت های توموری انجام می شود.روش غیر اختصاصی دیگر برای انتقال نانوذره مغناطیسی به بافت هدف بر پایه نیروهای الکتروستاتیک می باشد که یک پپتید با بار مثبت را به مجموعه عوامل رادیواکتیو و آهن اکسید سوپر پارامغناطیس اضافه می کنند که به این مجموعه tat-CLIO نیز می گویند(tat به آهن اکسید متصل شده است) [5]


1-3-8- هدف یابی غیر فعال
این روش باشرط بهبود نیمه عمر خونیMNPها برقرار است و در بسیاری ازموارد مانندساختارهای غیر طبیعی ،آسیب های خاص عروقی،تومور،التهاب و عفونت قابل استفاده است[6].

به طور عمده هدف یابی غیر فعال بر پایه پدیده اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR) می باشد. این پدیده از یک طرف موجب افزایش نشت ماکروملکول ها و نانو ذرات از عروق می شود که تسهیل خروج و تجمع آنها در بافت را ممکن می سازد[1] و از طرف دیگر کارایی سیستم لنفاوی علی الخصوص در بافت های توموری متاستاتیک کاهش می یابد و منجر به افزایش تجمع نانو ذرات در بافت توموری می شود (شکل 10).فاکتور هایی شامل درجه نارسایی مویرگی،جریان خون و میزان زهکشی لنفاتیکی میزان این تجمع را متاثر می کند.این تجمع و هدف یابی غیر فعال برای نانو ذرات با محدوده اندازه 500-10 نانومتر اتفاق می افتد.

​

شکل 10- هدف یابی غیر فعال نانو ذرات​

منشا دیگر هدف یابی غیر فعال از پاکسازی ذاتی سیستم رتیکولواندوتلیال(RES) ناشی می شود که شامل سلول های مغز استخوان،مونوسیت های خون و ماکروفاژهای بافتی می باشد. برداشت MNPها بواسطه سلول های فاگوسیته کننده ابزاری برای رساندن عوامل کنتزاست برای تصویر برداری و یا حامل های دارو رسانی به بافت هدف را فراهم می کند. به عنوان نمونه برداشت سریع MNP بوسیله سلول های Kupfferپارانشیم کبدی ، تمایز بافت های سالم و بیمار را با توجه به تفاوت تشدید رزونانس مغناطیسی بین دو بافت را مقدور می سازد[6].

2-3-8-هدف یابی فعال
برای دستیابی ذرات به بافت هدف ازترکیب لیگاندهای با تمایل قوی در سطح ذرات به ملکول های مشخص در سطح سلول بیمار استفاده می کنند (شکل 11 ).اتصال اختصاصی می تواند منجر به تسهیل اندوسیتوز بواسطه لیگاند شودکه راهی برای درون سازی سلولی (ورود ذرات به سلول) می باشد.بعد از تجمع ذرات تحت اثرEPR ،بر هم کنش های آنتی ژن- آنتی بادی و یا گیرنده- لیگاند در بافت های بدخیم مثل تومور ها فراهم می شود.لیگاند ها می توانند از جنس پروتئین،پپتید،آپتامر و یا سایر ملکول های کوچک باشند.آنتی بادی های مونوکلونال به عنوان عوامل هدفمند دارو رسانی و تشخیص ملکولی ساختار مورد نظر با اختصاصیت بالا استفاده می شوندکه نمونه آن Herceptin می باشد.

پپتید RGD که (Arg-Gly-Asp) است دارای تمایل بالایی به اینتگرین αVβ3 می باشد و از این ساختار به عنوان لیگاند استفاده می کنند. این ترکیب برای رساندن MNPبه طیف وسیعی از بافت های نئوپلاستیک در بیماری هایی از جمله سرطان سینه،ملانوما بدخیم و کارسینوما سلول های فلسی استفاده می شوند یا مثلا پپتید F3 که به نوکلئولین اندوتلیوم توموری متصل می شود.

در مقابل آنتی بادی مونوکلونال،استفاده از پپتید های کوتاه و ملکول های کوچک موجب افزایش تمایل اتصال از مسیر اتصال های چند ظرفیتی می شود[6].پدیده چند ظرفیتیبه تشدید بالایی از پدیده اتصال گفته می شودکه اتصال همزمان لیگاند های چندگانه به گیرنده های چند گانه سطح می باشد[4]. از طرف دیگر ملکول های کوچک اتصالات محکمتری ایجاد می کنند.به همین دلیل نانوذرات آهن سوپر پارامغناطیس( SPION ها) بوسیله لیگاند های متنوعی مثل ملکول های آلیکوچک،پپتید،پروتئین،آنتی بادی وآپتامر طراحی می شوند[4].

شکل 11-هدف یابی فعال نانو ذرات​

3-3-8-طراحی نانو ذرات برای هدف یابی فعال

فاکتور هایی دیگری علاوه بر نوع لیگاندهای استفاده شده مطرح هستندکه شامل چگالی ملکول های هدف،اندازه و شکل نانوذره ها می باشد[4].

1-1-3-8-چگالی ملکول های هدف

مطالعات نشان داده است که چگالی و سازماندهی لیگاند های متصل شده به طور چشمگیری اتصال نانوذره به بافت هدف را به دلیل پدیده مولتی والانت متاثر می کند.در چندین سیستم نانو ذره ای برای دستیابی به تمایل بالاتر اتصال به هدف های سلولی، از این اصول استفاده می کنند. در آهن اکسید با اتصالات عرضی از چگالی های متفاوت پپتیدهای RGD استفاده شد و دیدند که غلظت بیشتر RGD امکان اتصال همزمان لیگاندها را فراهم می کند اما چنانچه چگالی لیگاند ها از یک حدی بیشتر باشد بوسیله دافعه استری از برهم کنش های مولتی والانت ممانعت می کند.

2-3-3-8-اندازه ذره
اتصال مولتی والانت همچنین بوسیله اندازه ذره متاثر می شود.در یک مطالعه دراین رابطه دیده شد که ذرات با محدوده اندازه ی 100-2 نانومتر که سطح آنها با آنتی بادی های Herceptinپوشیده شده اند دارای توانایی اتصال و داخل شدن به ساختار می باشند.نانوذرات کوچکتر از25 نانومتر فاقد توانایی اتصال از طریق لیگاند های چند گانه به سلول می باشند از طرف دیگر نانوذرات بزرگتر به راحتی توسط سلول ها اندوسیتوز نمی شوند و به طور کلی ذرات در محدوده 50-25 نانومتر برای اتصال مولتی والانت و اندوسیتوز مناسب می باشند.

3-3-3-8-شکل نانوذره
شکل نانو ذرات نیز بر توانایی هدف یابی آنها تاثیرگذار است. مطالعات نشان داده که نانوذرات مایل نسبت به نانوذرات کروی تمایل اتصال بیشتر و محکمتری دارندو ساختارهای کرمی شکل نانویی توانایی اتصال تشدید شده ای را نشان می دهند[1].

بحث و نتیجه گیری
هر جسم خارجی در بدو ورود به بدن با ممانعتهایی مواجه می شود مگر که از قبل به نحوی خود را با محیط بدن سازگار کرده باشد. نانوذرات مغناطیسی نیز با ممانعت هایی برای ورود به بدن مواجه می شوند که در این مقاله به آنها اشاره شده است. در زمینه سازگارسازی این ذرات می توان اصلاح سطح را برگزید به طوریکه با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد. برایند این عمل افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی خواهد بود. پس از مناسب سازی نانوذرات برای ورود به بدن می توان از آنها برای حمل ترکیبات مختلف از جمله دارو استفاده نمود. همگی این موارد و نیز مراحل جزئی تر این اتفاق مثل بارگذاری دارو، ورود به بدن، نزدیک کردن به بافت و هدف یابی را می توان در این مقاله ملاحظه نمود.

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

فایل جلسه هشتم

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)

اغلب دارورسانی توسط حاملهای MNP با هدایت نانوذرات مغناطیسی به ناحیه هدف توسط میدان مغناطیسی، انجام می پذیرد. این عمل از طریق چندین مکانیسم مختلف انجام میشود. در این بین اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور از غشای سلولی بازی می کند. این مقاله مروری است بر مطالعات فارموکنتیک بر MNP ، سمیت MNP و موانع MNP در کاربری پزشکی.

 

[P O U R I A]

مقدمه
به طور خلاصه برای هدفگیری مغناطیسی، دارو یا رادیوترکیب درمانی به ترکیب مغناطیس متصل و به بدن معرفی شده و توسط میدان مغناطیسی در ناحیه مدنظر تجمع می کند. سپس براساس کاربرد، ذرات دارو را رها کرده و یا موجب اثرات موضعی می شوند. رهایش دارو از طریق نفوذ ساده یا از طریق مکانیسم هایی که نیازمند فعالیت های آنزیمی هستند و یا با تغییرات در شرایط فیزویولوژیک مثل pH، اسمولالیته ویا دما رخ می دهد. چون گرادیان مغناطیس با فاصله از هدف کاهش می یابد، مهمترین محدودیت دارورسانی مغناطیسی به قدرت میدان خارجی برای اعمال گرادیان مغناطیسی لازم برای دست یافتن به ناحیه مد نظر، مربوط می شود. محدودیت دیگر به ابعاد نانوذرات مربوط می شود. همچنین در قیاس کردن مدلهای حیوانی به انسان محدودیتهایی وجود خواهد داشت. چالش دیگر MNPها در مورد مکانیسم پاکسازی آنها است که با توجه به ساختار به کار رفته در آنها متنوع خواهد بود. فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون، بستگی دارد.

یکی از مهمترین دلایلی که به نانوذرات مغناطیسی کاربری بیوپزشکی بخشیده است، زیست سازگاری آنها می باشد. همانگونه که این ذرات به عنوان ابزارهای دارو رسان مورد استفاده قرارمی گیرند، جزئیات سمیت آنها نیز می بایست مد نظر قرار گیرند. در بررسیهای متعدد درون تن و برون تن، این ذرات سمیت پایینی نشان می دهند. البته اگر میزان بارگیری این ذرات از حد مشخصی افزایش یابد، نانوذرات مغناطیسی سمیت خود را بروز می دهند. غلظت مورد نیاز برای اهداف دارورسانی اغلب پایینتر از سطوح ایجاد کننده مسمومیت است. اغلب سمیت نتیجه اتصال پروتئینهای سروم به MNPs است. نانوذرات پوشش دارنه تنها به دلیل حضور پوشش زیست سازگار بلکه به دلیل نواحی اتصال کمتر برای پروتئنها، یونها و سایر اجزاء، واجد سمیت کمتری هستند.



4-8-هدف یابی مغناطیسی
در نانو ذرات مغناطیسی از میدان مغناطیسی به منظور جهت دهی MNP هااستفاده می کنند (شکل 12) . این روش از طریق تمرکز میدان های با قدرت بالا،گرادیان بالاو یا اثرایجاد شده توسط مغناطیس زمین در محل هدف می باشدو امکان تجمع بالایی از MNPهای حساس در محل مورد نظر را فراهم می آورد. البته این اثر تنها در بافتهای نزدیک به سطح جوابگو می باشد زیرا متناسب با افزایش فاصله با میدان،قدرت میدان مغناطیسی کاهش می یابد [1].

​

​

شکل 12- هدف یابی مغناطیسی نانوذرات مغناطیسی حاوی دارو​

5-8-تحویل درون سلولی

یک اصل مهم در استفاده از MNPها برای دارورسانی،وارد کردن آنها به داخل سلول و ترشح عوامل درمانی به سیتوپلاسم سلولی می باشد. گاهی عوامل شیمی درمانی به درون رسانی و ترشح درون سلولی آهسته نیاز دارند. چندین مکانیسم، ورود نانوذرات به داخل سلول را توصیف می کنند: 1- اندوسیتوز بواسطه ی گیرنده 2- درونی کردن به کمک ساختارCaveole انجام شود[1].

اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور نانوذره از غشای سلولی بازی می کند. مثلا نانوذرات کوچکتر از 50 نانومتر با پوشش لیپوفیلیکتوانایی بالایی در عبور از غشا پلاسمایی دارند[1]. در حالت دیگر انتشار می تواند بواسطه اتصال پپتید tat بهMNP تسهیل شده باشد. به عنوان نمونه از MNP های نشاندار شده با tat در ردیابی سلولی و کاربرد های دارورسانی استفاده می شود[2].

6-8- ترشح کنترل شده عامل درمانی
عامل درمانی بواسطه فعالیت آنزیمی یا تغییر در شرایط فیزیولوژیکی از جمله PH،اسمولاریته، دماو گرادیان غلظت بین ذرات و خون از حامل ترشح شده و برداشت آن بوسیله بافت هدف انجام می شود[3و2].

مشکل موجود در استفاده از MNP ها به عنوان حامل دارویی،ترشح عامل درمانی به اندامک های زیر سلولی مثل هسته و یا میتوکندری قبل از رسیدن به ارگانلی مثل لیزوزوم می باشد.البته بعضی عوامل درمانی که طبیعتا ساختار پایداری دارند، محیط نامساعد لیزوزوم را برای جداشدن عامل از حامل نیاز دارند اما ساختار موادی از جمله پروتئین ،پپتید و الیگونوکلئوتیدبه خطر می افتد.در این موارد به منظور ترشح اندوزومی بعد از داخل شدن به سلول از رابطی با قابلیت جداشدن بواسطه ی اعمال تغییرات pH ،اسموتیک و یا فعالیت آنزیمی استفاده می کنند و یا با استفاده از ترکیبات پلیمری کاتیونی موجب القا تورم اسمزی و یا اثر اسفنجی پروتون می شوند و تسهیل فرار از اندوزوم را موجب می شوند [4].


9-مطالعات فارموکنتیک روی MNP
1-9-توزیع زیستی و پاکسازی ( Clearance)
جایگاه نهایی MNPدر بدن یکی از نگرانی های افزایش استفاده از این نانوذرات می باشد. بوسیله خواص فیزیکوشیمیایی MNP تا حدودی رفتار نانو ذرات مغناطیسی را می توان در بدن توجیه کرد، ولی ضابطه خاصی برای رفتار آنها تعریف نمی شود و مکانیسم پاکسازی با توجه به ساختار به کار رفته در MNPها متنوع است. مثلا متابولیسم پاکسازی و یا سمیت ایجاد شده از ساختار پوسته – هسته FePt با پوشش طلا با آهن اکسید پرشده لیپوزومی متفاوت است [4].


فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون که نیاز به توانایی گریز از سیستم RES دارد وموجب تجمع بیشتر ذرات در بافت هدف می شود بستگی دارد[4] و با توجه بهخواص فیزیکو شیمیایی دخیل در فارموکینتیک ذرات شامل مرفولوژی،اندازه هیدرودینامیک،بار سطحی و سایر خواص سطحی متفاوت است که این خصوصیات از نوع،ساختار و جهت دهی نانوذرات ایجاد می شوند [1].

1-1-9- اندازه هیدرو دینامیک
اندازه در MNPها از جمله خصوصیات فیزیکی است که در کارایی بهتر این ذرات در بدن مورد توجه هستند. بررسی توزیع نانوذرات باتوجه به اندازه هیدرودینامیک آنها مشخص می شود[1]. مطالعات نشان داده اند که ذرات با سایز کوچکتر و شکل کروی انتشار بیشتری دارند که موجب افزایش غلظت نانوذره در مرکز رگ خونی می شود و با کاهش برهمکنش ها با سلول های اندوتلیال باعث افزایش طول عمر نانوذره در خون می شود. اندازه نانو ذره توانایی خروج از عروق و انتشار در بافت هدف رانیز متاثر می کند.سلول های اندوتلیال اجازه عبور به ذرات کوچکتر از 150 نانومتر را می دهد که البته عبور از موانع محکم از جمله سد خونی مغز محدود تر و دشوارتر می شود. بالای 98% از عوامل درمانی و تصویر برداری امکان عبور از سد خونی مغز را ندارند و هم چنین بسیاری از نانوذرات نیز قادر به عبور از این سد نیستند. تحقیقات گسترده در توسعه روش های درمانی برای تومورهای مغزی،پارکینسون،آلزایمر و هانتیگتون انجام شده است. در بررسی تاثیر اندازه در نفوذ از سد خونی مغزی، دیده شد که نانوذرات طلا با قطر هیدرودینامیک 50-15 نانومتر توانایی عبور از سد را دارند در حالیکه ذرات با اندازه بزرگتر از200-100 نانومتر نمی توانند عبور کنند [1].

در مطالعات دیگری دیده شد که MNP های کوچکتر از 20 نانومتر به صورت کلیوی دفع می شوند در حالیکه ذرات با اندازه متوسط در محدوده 150-30 نانومتر در مغز استخوان،قلب،کلیه و معده جمع می شوند و نانو ذرات با اندازه بزرگتر یعنی 300-150 نانومتر در کبد و طحال یافت می شوند. بنابراین حدود اندازه مکانیسم عمومی کلیرانس را مشخص می کند[1].

اندازهMNP برای گریز از فیلتراسیون طحالی باید به اندازه کافی کوچک باشدو برای جلوگیری از پاکسازی کلیوی باید به اندازه کافی بزرگ باشد. نانوذرات بزرگتر از 200 نانومتربوسیله سلول های فاگوسیتی طحال جدا می شوند و ذرات کوچکتر از 5.5 نانومتر بواسطه ی پاکسازی کلیوی حذف می شوند.بعضی از ذرات موفق به گریز از سیستم فیلتراسیون می شوند اما در اپسونیزاسیون توسط سلول هایKupfferو ماکروفاژهای سایر بافت به دام می افتند[4]. به طور کلی نانوذرات کوچکتر به صورت کلیوی سریع دفع می شود و ذرات بزرگتر نیمه عمر پلاسمایی کمتری دارند و از طریق کبد،طحال و مغز استخوان برداشته می شوند[5].

 

[P O U R I A]

2-1-9- شکل ذرات
در مطالعات اثر شکل نانوذره بر توزیع زیستی با بررسی ذرات غیر کروی و میله ای شکل انجام دادند و دیدند که نانو ذرات با شکل آنیزوتروپ مقاومت بهتری نسبت به ذرات کروی در مقابل تخریب دارند و بدین نتیجه رسیدند که افزایش نسبت طول به پهنای نانو ذره بامدت زمان حضور ذره در گردش خون متناسب است که این قانون در مورد نانوذرات مغناطیسی نیز صدق می کند.

3-1-9- خصوصیات سطحی
بار سطحی و هیدرو فوبیسیتی نانوذره به سبب تاثیر بر میزان بر هم کنش های بین نانو ذرات و سیستم ایمنی،پروتئین های پلاسما،ماتریکس خارج سلولی و سلول غیر هدف توزیع زیستی نانوذرات را تغییر می دهد [1].

نانوذرات هیدروفوب و باردار مدت حضور کوتاهتری در گردش خون دارند که به علت اپسونیزاسیون ذرات توسط پروتئین های پلاسما و در نهایت توسط سیستم RESمی باشد. نانو ذرات با بار مثبت به سلول های غیر هدف با بار منفی به صورت غیر اختصاصی متصل می شوند و نیز گروه های هید رو فوب روی سطح نانو ذره موجب القا تجمع نانو ذرات می شوند که موجب تسریع شناسایی و جابجایی توسط سیستم RES می شود.به منظور کاهش این بر همکنش ها سطح ذره را با پوششی مثل PEGهیدروفیلیک پنهان می دارندکه موجب کاهش میزان اپسونیزاسیون و افزایش مدت زمان حضور ذرات در گردش خون می شود[1].

2-9-عاقبت ذرات
مطالعات انجام شده روی نانوذرات استفاده شده نشان داد که این ذرات توسط سیستم رتیکلوانوتلیال (RES) برداشته شده، به لیزوزوم منتقل و در آنجا تحت تاثیر pH اکسید می شوند و دوباره توسط بدن بازیافت می شوند. نتیجه این می شود که در طول 40-20 روز، بالای 60%آهن در سلول های قرمز خون دیده می شود که منجر به اختلال در هموستازی آهن بدن شده و به سلول های کبد،قلب و سایر ارگان های فعال متابولیکی آسیب می زند[2].

10 - مطالعه سمیت نانو ذرات مغناطیسی
برای اطمینان از بی خطر بودن یک سیستم MNP توسعه یافته برای استفاده، سمیت اجزا نانوذره به طور کلی باید تخمین زده شود. برای تخمین سمیت نانوذرات در نظر گرفتن دو چیز ضروری است. اول چگونگی برهمکنش نانوذرت موجود در بدن در طول مدت فعالیت و دوم بررسی چگونگی تاثیر ذرات مستقل در حین تخریب و یا پردازش های کبدی که به آن اعمال می شود.سمیت شناسی نانوساختارها برای بخشی از مطالعات ظاهر شده اند اما مطالعات بیشتری برای اطلاع از جزئیات پاسخ بدن به اجزای نانویی نیاز می باشد[1].

شکل 13 میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها را نشان می دهد.

​

شکل 13- میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها
(Source: ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation)​

نانو ذرات مغناطیسی در مقایسه با سایر نانوذرات بر پایه فلزات سنگین سمیت کمتری دارند و حتی در بعضی موارد غیر سمی در نظر گرفته می شوند [5].
در یک نمونه مطالعاتی دیده شد نانو ذرات که دارای جزئی از آهن فیزیولوژیک بدن می باشد، آهن اکسید موجود در آنها بوسیله پروتئین های فریتین،ترانسفرین و هموسیدرین متابولیزه و ذخیره می شود.

1-10- سمیت نانو ذرات مغناطیسی از طریق مسیرهای استنشاقی
تغییر در اندازه،ترکیب و پوشش سطحی ممکن است [5] پاسخ فیزیولوزیک بدن،تحریک آسم،التهاب و حتی سرطان را موجب شود[6]. ذرات کوچکتر از 100 نانومتر از طریق بازدم خارج نمی شوند و تقریبا همه آنها در آلوئولها باقی مانده و ناراحتی های مزمن را ایجاد می کنند[6].

درمصرف استنشاقی، MNP های کوچکتر از 50 نانومتر از سد خونی مغز و بیضه عبور می کنند و البته هیچ گونه سمیت القا شده از نانوذره دیده نشده است و باید بررسی بیشتری انجام شود[6].

11- موانع در کاربردهای پزشکی
• مهمترین محدودیت سیستم های دارو رسانی مغناطیسی نیاز به کاهش میدان خارجی به میزان مشخصی می باشد، زیرا مقدار بالایی میدان برای موجود زنده مشکل ساز است و از طرفی در میدان با قدرت پایین قادر به تولید گرادیان مغناطیسی به حد کافی نیست.تولید گرادیان با قدرت بالا به منظور اعمال کنترل بر جابجایی و انتقال هدفمند دارو بوده وبا کاهش گرادیان مغناطیسی به کمک فاصله منجر به شروع دفع می شود. این مشکل با موقعیت یابی یک مگنت داخلی در نزدیکی بافت از طریق جراحی غیر هجومی قابل حل شدن است
• مشکل دیگر که در دارو رسانی مغناطیسی ممکن است رخ دهد بعد از برداشت میدان مغناطیسی خارجی،به سبب انرژی بالای سطحی تجمعی از MNP ها ایجاد می شود[6].

• نانوذرات کوچکتر نیروی مغناطیسی ضعیفی دارند. از این جهت نانوذرات با قطر خیلی کوچک(ultrasmall) که ویژگی سوپر پارا مغناطیسی را دارند در مکانیابی و جابجایی در حضور نیروی کشش نسبتا قوی از جریان خون مشکل پیدا می کنند [6].
• ذرات مغناطیسی تحت تاثیر میدان مغناطیسی بسته به اندازه و شکل نانوذرات تجمع می کنند، یا به صورت زنجیره ردیف می شوند که منجر به آمبولیزاسیون رگهای خونی به خصوص مویرگ های با قطر 10-7میکرومتر می شود که جریان خون را بلوکه می کند و در نهایت موجب کاهش اکسیژن رسانی به بافت هدف و هایپوکسی و نکروزه شدن بافت می شود. در این موارد از اسفنج های آهن با قطر 30-10 میکرومتر و یا از نانوذرات در محلول لیپوفیلیک مثل فروسیلیکون استفاده می کنند[7].

• ذرات در کبد تغلیظ شده و ایجاد سمیت می کنند. البته این ویژگی می تواند یک حسن باشد زیرا وقتی این تغلیظ در یک تومور کبدی اتفاق بیافتد جریان خون به جرم توموری را بلوکه می کند و منجر به نابودی سلول سرطانی می شود[7].
• مشکل دیگر تجمع نانوذرات در بافت هایی بینابین مگنت و میدان می باشد در مناطقی که میدان گرادیان قویتری دارد[7].
به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است [7].

نتیجه گیری
دارو رسانی به کمک نانو حامل ها به سبب تغییر فارموکنتیک دار،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت،افزایش نیمه عمر دارو، کاهش توزیع سیستماتیک دارو ، کاهش میزان مصرف دارو و هدف یابی دقیقتربه عنوان یکی از راهکارهای خوش آتیه در درمان سرطان و بیماری های صعب العلاج مطرح هستند که با تکیه بر دلایل ذکر شده در مقاله کارایی نانو ذرات مغناطیسی در این زمینه چشمگیرتر خواهد بود. این ذرات به سبب خواص ناشی از مغناطیس ذاتی شان، گوی سبقت را از سایر نانو حامل ها ربوده اند. به طور کلی ساختار این ذرات منجر به تسهیل کاربری های این ذرات در علوم و فنون مختلف شده است علی الخصوص در پزشکی که به سبب سمیت کم این ذرات در شاخه های گوناگون علاوه بر دارو رسانی از جمله در تصویربرداری بر پایه تشدید رزونانس مغناطیسی وگرما درمانی(هایپر ترمیا)کاربرد دارد. از بهترین مزایا این ذرات، قابلیت کنترل حرکت آنها از طریق اعمال میدان مغناطیسی خارجی به ذرات است که هدف اصلی دارو رسانی یعنی انتقال هدفمند دارو به بافت مورد نظر را تسهیل کرده و سرعت بخشیده است. به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است.

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)

فایل جلسه نهم

 

[P O U R I A]

نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد

نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد

نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی با اندازه ی کمتر از یک میکرومتر هستند که می توان آن ها را به عنوان امولسیونی که به جای لیپید مایع، دارای لیپید جامد است در نظر گرفت. روش های مختلفی برای تهیه ی این نانوذرات وجود دارد که مهمترین آن ها استفاده از هموژنایزر با فشار بالا (high pressure homogenizer)و نیز استفاده از انرژی فراصوت(ultrasonication) است. در تهیه ی این ذرات از ترکیبات زیست تخریب پذیر مانند لیپیدهای زیستی استفاده می شود که همین امر موجب زیست سازگاری نانوذرات لیپیدی جامد می گردد. روش های تهیه ی این ساختارها آسان است و با کمک امولسیون سازی معمول نیز قابل اجرا است. با گذشت زمان احتمال افزایش اندازه ی این ذرات وجود دارد. همین موضوع به عنوان عمده عیب نانوذرات لیپیدی جامد مطرح می شود.این ساختارها را می توان در فرمولاسیون های دارویی نظیر فرم های پوستی بکار برد.

 

[P O U R I A]

1- مقدمه
نانوذرات لیپیدی جامد(solid lipid nanoparticles) یا به طور مخفف (SLNs) برای اولین بار در سال 1991 به عنوان جایگزینی برای حامل های کلوئیدی معمولی مثل امولسیون ها و نانوذرات بسپاری (polymeric) معرفی شد [1].SLNها حامل های کلوئیدی با اندازه ی بین 50 تا 1000 نانومتر هستند که از لیپیدهای زیستی که در فاز مایی پراکنده شده اند تشکیل می شوند[2و1]. برای غلبه بر مشکلات مربوط به حضور چربی در فاز مایی به جای روغن های مایع از ذرات جامد لیپیدی استفاده می شود (شکل 1). ماده ی فعال مورد نظر مانند دارو را در حین ساخت همراه با فاز لیپیدی ذوب یا مخلوط نموده و به فاز مایی می افزایند. به این ترتیب دارو وارد ساختار نانوذرات می شود.

شکل1- ساختار نانوذرات لیپیدی جامد[1]​

1-2- مزایای نانوذرات لیپیدی جامد

• رهاسازی دارو به صورت هدفمند
• زیست سازگاری مناسب
• افزایش پایداری فرمولاسیون های دارویی
• افزایش محتوای دارویی
• آسان بودن استریل کردن فرمولاسیون های تهیه شده
• محافظت شیمیایی از ماده ی موجود در نانوذره ی لیپیدی جامد
• تهیه از طریق روش های معمولی تهیه ی امولسیون
• پایداری طولانی مدت [4-1]

2- روش های ساخت نانوذرات لیپیدی جامد:

نانوذرات لیپیدی جامد از لیپید، امولسیون کننده و آب/حلال به روش های زیر تهیه می شوند:

1. هموژنایز کردن در فشار بالا(High pressure homogenization)
الف) هموژنایز کردن داغ(Hot homogenization)
ب) هموژنایز کردن سرد(Cold homogenization)

2. استفاده از انرژی فراصوت یا هموژنایزر با سرعت بالا(Ultrasonication/high speedhomogenization)
الف)اعمال فراصوت باپروب (Probe ultrasonication)
ب)اعمال فراصوت در حمام (Bath ultrasonication)

3. روش تبخیر/امولسیون حلال (Solvent evaporation/emulsificationmethod)
4. روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی (Supercritical fluid method)
5. روش تهیه بر اساس میکروامولسیون (Microemulsion based method)
6. روش خشک کردن افشانه¬ای (Spray drying method)
7. روش امولسیون دوگانه (Double emulsion method)
8. پخش کردن فراصوت فیلم (Film-ultrasound dispersion) می باشد[1،3،5]


2-1-هموژنایز کردن در فشار بالا
در این روش دستگاه هموژنایزر،امولسیون مورد نظر را با فشار بالا (2000-100 اتمسفر) تحت یک حفره ی باریک (حدود چند میکرومتر) قرار می دهد. مایع با سرعت بسیار بالا (1000 کیلومتر بر ساعت) و در فاصله-ای کم شتاب می گیرد. همین عوامل باعث می شود که ذراتی کمتر از میکرومتر ایجاد گردد [2و1].

الف) هموژنایز کردن داغ: این فرایند در دمایی بالاتر از نقطه ذوب لیپید مورد نظر انجام می شود. در کل دماهای بالاتر موجب کاهش اندازه ی ذرات به علت کاهش گرانروی می گردد هرچند ممکن است دمای بالا موجب تخریب لیپید شود (شکل 2) [1]. این روش بیشتر برای ترکیبات بسیار چربی دوست و مقاوم به حرارت مورد استفاده قرار می گیرد[6].

ب) هموژنایز کردن سرد: این فرایند برای غلبه بر مشکلات استفاده از دمای بالا است. در این روش، لیپید حاوی ماده ی مورد نظر، سرد شده و در فاز مایی پراکنده می شود تا به حالت سوسپانسیون درآید. سپس این سوسپانسیون در دمای پایین تر از دمای اتاق هموژنایز می شود (شکل 3) [1]. کاربرد این روش اغلب برای ترکیبات حساس به حرارت خواه آب دوست و خواه چربی دوست است [6].

مزایای روش هموژنایز کردن در فشار بالا:

• هزینه ی کمتر
• قابلیت اجرا در مقیاس آزمایشگاهی
معایب:
• امکان تخریب مولکول زیستی
• تنوع اندازه ی ذرات ایجاد شده
• مصرف انرژی [1]

​

شکل 2- روش هموژنایز کردن داغ [1]​

​

شکل 3- روش هموژنایز کردن سرد [1]​

 

[P O U R I A]

2-2- استفاده از انرژی فراصوت یاهموژنایزر با سرعت بالا
برای ایجاد ذراتی با اندازه ی کوچکتر می توان از ترکیب هموژنایزر و انرژی فراصوت استفاده کردبه این ترتیب که در هنگام اختلاط فاز لیپیدی با فاز مایی از هر دو انرژی هموژنایزر و فراصوت استفاده می¬شود [3و1].

مزایا:
• کاهش انرژی هر سیستم
• امکان استفاده در مقیاس آزمایشگاهی
معایب:
• احتمال آلودگی فلزی
• احتمال افزایش اندازه¬ی ذرات بر اثر گذشت زمان [1]

2-3- روش تبخیر/امولسیون حلال

لیپید در یک حلال غیرقابل امتزاج با آب (مانند سیکلوهگزان) حل شده و این محلول در فاز مایی با کمک هموژنایزر امولسیفیه می شود(emulsified). با تبخیر حلال، نانوذرات با رسوب چربی در فاز مایی ایجاد می شوند [1].

مزایا:
• مقرون به صرفه بودن از نظر اقتصادی
• فرایند به شکل متوالی قابل انجام است
معایب:
• نیازمندی به انرژی
• تنوع اندازه¬ی ذرات ایجاد شده
• احتمال تخریب مولکول زیستی

2-4- روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی
این روش شیوه ای جدید برای تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد است. با توزیع سریع محلول های فوق بحرانی دی اکسید کربن به عنوان حلال در داخل فاز لیپیدی، نانوذرات ایجاد می شوند.
مزایا:
• عدم استفاده از حلال آلی
• ذرات نهایی به صورت جامد به دست می¬آیند نه به صورت سوسپانسیون
• شرایط متوسط دما و فشار

2-5- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون
این روش برپایه ی رقیق سازی میکروامولسیون ها استوار است.اساس کار این است که فاز لیپیدی با دمای حدود65 تا 70 درجه سانتیگراد را به داخل فاز مایی با همان دما که در حال چرخیدن با کمک همزن مغناطیسی است اضافه می نمایند تا امولسیون اولیه تشکیل شود. سپس این امولسیون داغ را مجددا به محیط مایی اما این بار با دمای حدود صفر تا دو درجه سانتیگراد می افزایند (رقیق سازی) (شکل4) [3و1]. این روش اغلب برای ترکیبات چربی دوست به کار می رود [6].

​

شکل4- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون [1]​

مزایا:
• کاهش انرژی مکانیکی مصرفی
• پایداری
معایب:
• دشواری فرموله کردن
• کاهش غلظت لیپید به علت رقیق سازی

2-6- روش خشک کردن افشانه ای
این روش برای لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر از 70 درجه سانتیگراد انجام می شود. در حقیقت این روش یک روش خشک نمودن نمونه¬های آماده شده به جای روش خشک کردن از طریق انجماد (lyophilization) است.
2-7- روش امولسیون دوگانه
این روش در حقیقت تهیه ی امولسیون دوگانه آب در روغن در آب (W/O/W) است و اغلب برای تهیه¬ی آن از یک پایدارکننده استفاده می شود.
2-8- پخش کردن فراصوت فیلم
لیپید در حلال آلی حل می شود و با تبخیر حلال یک لایه فیلم تشکیل می گردد. سپس فاز مایی به آن افزوده می شود و در همین زمان با کمک انرژی فراصوت نانوذرات تشکیل می شوند.
در بین روش های مختلف ذکر شده، روش های استفاده از هموژنایزر با فشار بالا و روش استفاده از فراصوت یا هموژنایزربا سرعت بالا از بقیه ی روش ها رایج تر است.
3- ساختار و شکل نانوذرات لیپیدی جامد
بر اساس روش های مختلف ساخت، محل های قرارگیری ماده ی فعال مورد نظر (مانند دارو) به صورت های زیر خواهد بود:

​

​

شکل 5-انواع حالت های قرارگیری دارو در نانوذرات لیپیدی جامد، (الف) ماتریکس همگن (homogeneous matrix) که اغلب توسط روش هموژنایز سرد ایجاد می شود. (ب) پوسته ی غنی از دارو (drug-enriched shell) که توسط روش هموژنایز داغ ایجاد می گردد. (ج) هسته ی غنی از دارو (drug-enriched core) نیز هنگامی ایجاد می شود که غلظت ماده ی مورد نظر (دارو) بالا و به نقطه ی اشباع نزدیک باشد. در این حالت در هنگام تبخیر حلال میزان محلولیت ماده کم شده
و در مرکز ذره تجمع می یابد [2و1].​

 

[P O U R I A]

4- عوامل موثر بر نانوذرات لیپیدی جامد
عواملی مانند نوع لیپید و نوع امولسیون کننده بر کیفیت نانوذرات لیپیدی جامد ایجاد شده تاثیر دارند [1].

• اثر لیپید:
اگر در ساخت نانوذرات از لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر استفاده شود، اندازه ی ذرات بزرگ تر خواهد شد. این نکته در مطالعات با کمک روش هموژنایز کردن داغ اثبات شده است. البته در این میان به این نکته نیز باید توجه شود که نوع لیپید بر تشکیل امولسیون، شکل بلوری لیپید و حتی سرعت بلوری شدن و در نتیجه اندازه موثر خواهد بود.

• اثر امولسیون کننده:
غلظت امولسیون کننده به طور قابل ملاحظه ای بر اندازه ی نانوذرات لیپیدی جامد موثر است. در کل، اندازه-های کوچکتر ذرات وقتی دیده می شود که نسبت امولسیون کننده به لیپید بالاتر باشد. با کاهش غلظت امولسیون کننده در طول زمان نگهداری ذرات، اندازه ی ذرات افزایش می یابد.امولسیون کننده ها باعث کاهش کشش سطحی بین سطح ذرات می شوند.



5- معایب و مشکلات نانوذرات لیپیدی جامد
نانوذرات لیپیدی جامد با وجود تمام محاسن ذکر شده در بالا دارای معایب و مشکلاتی در پایداری و ساخت هستند که از میان آن ها می توان به موارد زیر اشاره نمود:

• روش ساخت
با استفاده از روش هموژنایز کردن داغ و استفاده از فراصوت که روش های رایج در تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد هستند، احتمال ایجاد رادیکال های آزاد و تخریب لیپید افزایش می یابد. در این بین وزن و ساختارمولکولی لیپید مورد استفاده و ماده ی فعال مورد نظر اهمیت دارد. ترکیباتی با وزن مولکولی بالا و زنجیره ی طولانی نسبت به مولکول هایی با وزن مولکولی کم و شکل کروی حساس تر هستند.

• تغییرات ساختار بلوری لیپید
در طول نگهداری نانوذرات احتمال تغییر شبکه ی بلوری برای رسیدن به حالت پایدارتر وجود دارد. لیپیدها ساختارهای بلوری مختلفی دارند و هر کدام از این ساختارهاتوانایی بارگیری مقادیر متفاوتی از ماده ی فعال مورد نظر را دارا می باشند. در نتیجه با تغییر ساختار بلور احتمال رسوب دادن و جدا شدن ماده¬ی فعال وجود دارد.

• پدیده ی تشکیل ژل
تشکیل ژل بر اثر تبدیل نانوذرات با گرانروی کم به ساختار ژل مانند با گرانروی بالا رخ می دهد. این پدیده اغلب بسیار سریع اتفاق می افتد و بازگشت پذیر نیست. در بیشتر موارد بر اثر تماس نانوذرات با سطوح مختلف مثل دیواره ی ظرف نگهداری ذرات این پدیده رخ می دهد. احتمال تشکیل ژل با افزایش دما، افزایش غلظت لیپید و تابش نور افزایش می یابد. دمایC°4بهترین دمای نگهداری نانوذرات لیپیدی جامد است. تا دمای C°20نیز در طولانی مدت تجمع ذرات یا از بین رفتن ماده ی فعال دیده نمی شود اما در دمای C°50 رشد سریع اندازه ی ذرات مشاهده می گردد [3و1].

6- روش های شناسایی و اندازه گیری نانوذرات لیپیدی جامد
فاکتورهایی مانند اندازه ی ذرات، ساختار بلوری و بررسی حضور سایر ساختارهای کلوئیدی بایستی برای ذرات تهیه شده بررسی گردد.
اندازه ی ذرات را می توان توسط دستگاه هایی نظیر تفرق لیزر (laser diffraction) یا طیف نمایی فوتون (photon correlation spectroscopy) اندازه گیری نمود تا از رشد اندازه ی ذرات در طول زمان (معمولا بیشتر از 12 ماه) آگاهی یافت.

تفرق اشعه ی ایکس (X–ray diffraction) و گرماسنجی پویشی تفاضلی(differential scanning calorimetry, DSC) دو روش رایج برای بررسی ساختار بلوری لیپیدها هستند و به وسیله ی آن ها تغییرات ساختار بلوری که به عنوان یکی از مشکلات ساخت نانوذرات لیپیدی جامدمطرح گردید، بررسی می شود.
حضور یا عدم حضور دیگر ساختارهای کلوئیدی نظیر میسل ها(micelles) و لیپوزوم ها(liposomes) نیز توسط رزونانس مغناطیس هسته ای (NMR) و رزونانس اسپین الکترون (ESR) قابل بررسی است. این دو روش آسیبی به نمونه ها وارد نمی سازند در نتیجه می توان از یک نمونه در نمونه گیری های بعدی نیز استفاده کرد [2و1].

7- دارورسانی نانوذرات لیپیدی جامد
دارورسانی توسط نانوذرات لیپیدی جامد به عوامل مختلفی مانند راه تجویز نمونه ها، نوع لیپید و ماده ی فعال مورد استفاده و نیز نوع تعامل بدن با ذرات بستگی دارد. مهمترین آنزیمی که در بدن بر این ساختارها اثر می گذارد لیپاز(lipase) است. سرعت تخریب لیپیدهای مختلف با این آنزیم متفاوت است. بهطور مثال هرچه طول زنجیره ی لیپیدی طولانی تر باشد، اثر آنزیم در تخریب آن آهسته تر خواهد بود. در حضور برخی از امولسیون کننده ها نیز سرعت تخریب کم می شود و امولسیون کننده به عنوان محافظ لیپید عمل می نماید.

موارد زیر از جمله راه های تجویز هستند که می توان برای این ساختارها انتظار داشت:

• تجویز موضعی: با توجه به ساختار کلوئیدی این ذرات و نیز استفاده از ترکیبات زیستی و غیر محرک پوست، از این ساختارها می توان برای تهیه ی فرآورده های موضعی بهره برد.

• تجویز وریدی: همان طور که پیشتر اشاره شد قرارگیری ماده ی فعال در داخل ساختار نانوذرات لیپیدی جامد موجب حفظ آن ها از آسیب محیطی می شود. از همین ویژگی می توان برای انتقال داروهایی نظیر پروتئین ها و پپتیدها که در بدن تحت تاثیر آنزیم ها به سرعت تخریب می شوند، استفاده نمود.

• تجویز خوراکی: تاکنون چندین مطالعه بر روی دارورسانی خوراکی این نانوذرات انجام شده است که نتایج آن ها نشانگر بهبود مدت زمان اثر دارو در بدن بوده است[5و1].
نانوذرات لیپیدی جامد از جمله مباحثی است که با وجود مزایا و معایب مشخص، نیازمند مطالعات بیشتر است.


بحث و نتیجه گیری
نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی کلوئیدی هستند که می توان آن ها را با کمک امولسیون سازی تهیه نمود و با استفاده از نیروهای مکانیکی مانند انرژی فراصوت و هموژنایزر به اندازه ی زیر میکرومتر رساند. این ساختارها توانایی حمل داروها و مواد فعال را در قسمت لیپیدی خود دارند که همین امر موجب محافظت ماده ی مورد نظر از آسیب های محیطی می شود. در نتیجه این طیف از نانوذرات می توانند در حمل داروها و طولانی نمودن اثربخشی آن ها مورد استفاده قرار گیرند.

 

[P O U R I A]

نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد

نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد

فایل جلسه دهم

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(1)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(1)

میسل ها ابزاری هستند که از کشف آنها زمان بسیار درازی می گذرد. ولی امروزه این ساختارهای زیستی نقشی مهمی در سیستمهای دارورسانی نوین پیدا کرده اند. در این مقاله ما به تعریف میسل، دلایل تشکیل میسل، تعریف سورفاکتانت ها و پلیمرها که عناصر سازنده میسل ها می باشندو اهمیت CMC و عوامل موثر بر روی آن در تشکیل میسل می پردازیم. علاوه بر این، انواع میسلها به خصوص میسلهای پلیمری پرکاربرد، انواع روشهای دارورسانی با این میسلها، و در آخر انواع دارورسانی بوسیله میسلها شرح داده خواهد شد.

 

[P O U R I A]

1- مقدمه
امروزه علم پزشکی پیشرفتهای شگرفی کرده است تا بدانجا که هر روزه نامها و اصطلاحات نوینی را می شنویم که برای ما جدید و نامأنوس می باشد. از نام یک تکنیک درمانی جدید گرفته تا یک وسیله یا ابزار درمانی نوین. در این مقاله ما به تشریح یکی از این ابزار در سیستم های دارورسانی نوین می پردازیم بنام میسل. میسل ها ابزاری هستند که به علت اهمیتشان بعنوان حاملهای دارویی در دارورسانی نوین، آشنایی با ساختار و ویژگیها و همچنین کاربردهایشان امری ضروری می نماید. میسل چیست؟ چرا به این نام خوانده میشود؟ در کجا به کار میرود؟ علت اهمیت آنها چیست؟ به چند دسته تقسیم میشود؟ و ... سوالاتی است که در این مقاله ما بدان پاسخ خواهیم داد.

2- تاریخچه
توانایی محلوهای صابونی بعنوان پاک کننده (detergent) برای قرنها مشخص بود. اما فقط در اوایل قرن بیستم بود که اساس چنین محلولهایی بصورت علمی مطالعه گردید. کارهای ابتدایی در این حوزه بوسیلهJames William McBain در دانشگاه بریستول (University of Bristol) انجام گرفت. در اوایل سال 1913 وی وجود یونهای کلوئیدی را فرض نمود تا رسانش خوب الکترولیت محلولهای سدیم پالمیتات را توضیح دهد [1]. این تحرک بالای یونها بطور خود به خود دسته هایی را که بعدها میسل نامیده شدند را تشکیل می داد. کلمه میسل از زیست شناسی قرض گرفته شد و بعدها بوسیله G.S. Hartley در کتاب کلاسیکش Paraffin Chain Salts: A Study in Micelle Formation معروف گشت [2].

3- تعریف میسل و چگونگی تشکیل آن
در ابتدا باید با مفهوم میسل آشنا شد. میسل تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی است که این سورفاکتانتهای یونی یک جاذبه الکترواستاتیک به یونهایی دارند که آنها را در محلول احاطه کرده اند (که بعدها به عنوان یونهای متقابل شناخته شدند). فرایند تشکیل میسل بعنوان میسلاسیون شناخته می شود. شکل 1 نمایی شماتیک از اجتماع سورفاکتانتها به دور خود و تشکیل میسل (میسلاسیون) را نشان می دهد.

​

شکل 1- نمایی شماتیک از میسلاسیون سورفاکتانتها [3, 4]

​

در یک میسل معمولی در حلال آبی، ناحیه سر آبدوست عناصر سازنده آن در تماس با حلال اطراف و همزمان نیز ناحیه دم های منفرد آبگریز آن در مرکز میسل تشکیل توده می دهد. میسلها فقط هنگامی که غلظت سورفاکتانت بیشتر از غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC) و دمای سیستم بیشتر از دمای بحرانی میسل(critical micelle temperature) یا دمای کرافت (Krafft temperature) شود تشکیل میشوند که در ادامه بحث مفصل پیرامون آن توضیح داده خواهد شد. تشکیل میسل میتواند با قوانین ترمودینامیک تشریح کرد: میسلها میتوانند بخاطر توازن بین آنتروپی و آنتالپی بطور خود به خودی تشکیل شوند. در آب، اثر آبگریز (Hydrophobic effect) نیرویی برای تشکیل میسل وارد میکند با وجود این حقیقت که تجمع مولکولهای سورفاکتانت دور هم آنتروپی را کاهش میدهد. در غلظتهای خیلی پایین لیپید، فقط مونومرها در محلول حقیقی (true solution) وجود دارند. هنگامیکه غلظت لیپید افزایش می یابد به نقطه ای می رسد که سهم نامطلوب آنتروپی (unfavorable entropy contribution) مشتق شده از انتهای آبگریز مولکول غالب می شود. در این نقطه زنجیره های هیدروکربنی لیپیدها باید از تماس با آب دور شوند. بنابراین لیپیدها شروع به تشکیل میسل می کنند. بطور کلی در بالاتر از مقدار CMC، آنتروپی نهایی اجتماع مولکولهای سورفاکتانت کمتر از آنتروپی نهایی محبوس شدن مونومرهای سورفاکتانت بوسیله مولکولهای آب می باشد. سهم آنتالپی نیز مهم است، مانند تعامل الکترواستاتیک که بین بخشهای باردار سورفاکتانتها اتفاق می افتد [3]. در کل برای انجام شدن خود به خودی یک واکنش باید آنتالپی نهایی مثبت وآنتروپی منفی باشد. در بخش بعد با عبارت سورفاکتانت آشنا میشویم تا درک بهتری از این مولکولهای سازنده میسل ها بدست بیاوریم.

4- سورفاکتانت
مفهوم عبارت سوفاکتانت چیست؟ عبارت سورفکتانت ترکیبی از عبارت (( عوامل فعال سطحی )) میباشد [5]. معمولاً ترکیبات آلی هستند که دوگانه دوست (آمفی فیلیک) می باشند، بدین معنا که آنها هم دارای گروه آبگریز (دم آنها) و هم گروه آبدوست (سر آنها) هستند (شکل 1). بنابراین سورفاکتانتها هم دارای ترکیبات غیر قابل حل در آب (محلول در روغن) میباشند و هم ترکیبات محلول در آب هستند. خیلی از ویژگیهای قابل توجه فیزیکوشیمیایی سیستمهای سورفاکتانتی مایع، همچون کاربردهای ویژه بسیارشان را می توان مرتبط با همزمانی تمایل گروه های غیر قطبی در اجتناب تماس با آب و قسمتهای قطبی که گرایش شدیدی به هیدراته شدن دارند، دانست که یکی از نتیایج آن بسط توده به انواع مختلف توده های بزرگتر بنام میسل (که از کلمه لاتین micelleبمعنی ذره کوچک (small bit) ) ویا فاز کریستالی مایع است. گروه های آبگریز غیر محلول ممکن است به خارج از فاز آبی (بداخل هوا یا فاز روغنی) وارد شوند، در حالیکه سر گروه های محلول در آب (آبدوست) آنها در داخل فاز آبی باقی بمانند. تجمع این سورفاکتانتها و تشکیل میسل ، بشدت بصورت تعاونی و شبیه فاز انتشار می باشد. به غلظتی که در آن این میسل ها شروع به تشکیل شدن می کنند غلظت بحرانی تشکیل مسیل ( CMC = Critical Micellization Concentrations) گویند. وقتی میسل ها شروع به تشکیل شدن کردند دم آنها تشکیل یک هسته و سر یونی آنها یک پوسته بیرونی می سازد که تماس با آب را بهبود می بخشد (شکل 1 و 7 ) [6]. مشخص گردیده است که نه تنها حضور بخشهای آبدوست وآبگریز مشخص، بلکههمچنین ویژگیهای دیگر مانند عوامل مربوط به طرز استقرار فضایی اتمها، برای فرایند تراکم امری قطعی هستند. تجمع گسترده تعاونی تنها برای مواد دوگانه دوست با زنجیره آلکیلی طویل دیده شده است، در حالیکه ترکیباتی با گروه های غیر قطبی حجیم شبیه دی پالمیتوئیل لسیتین (dipalmitoyl lecithin) و آئروسل OT (Aerosol OT) ارتباطی به میسلی شدن در محلول آبی نشان ندادند.چنین ترکیباتی اغلب به دوگانه دوستهای متورم (swelling amphiphiles) ارجاع داده میشوند در مقابل با سورفاکتانتهای شاخص تشکیل دهنده میسل که به آنها غیر تورمی (nonswelling) می گویند. تمایز بارزی بین دو نوع گفته شده وجود ندارد، وشرایط ممکن است بطور قابل ملاحظه ای با دما تغییر کند. یکی دیگر از تقسیم بندیهای مفید مواد دوگانه دوست مربوط به گروهای قطبی میباشد، که به یونی (کاتیونی یا آنیونی) و غیر یونی (دوقطبی) تقسیم میشوند. حال که با مفهوم سورفاکتانت آشنا شدیم، در بخش بعدی با توجه به اهمیت مقدار CMC در تشکیل میسلها، به تشریح کامل آن و عوامل موثر بر آن میپردازیم.

 

[P O U R I A]

5- غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC)
Critical Micelle Concentration (CMC):به علت اهمیت فاکتور CMC در تشکیل شدن میسلها توسط مولکولهای دوگانه دوست، ضروری است با این فاکتور و عوامل تاثیر گذار بر روی آن آشنا شد. در غلظتهای پایین خیلی از ویژگیهای فیزیکوشیمیایی مانند ضریب خود انتشاری (self-diffusion coefficients) ، فعالیت، کدورت، رسانایی، کشش سطحی و ویژگیهای طیفی NMR (رزونانس مغناطیسی هسته) نشان میدهد که هیچ تجمع قابل ملاحظه ای از سورفاکتانت وجود ندارد. بیشتر از CMC، تغییر این ویژگیها دلالت بر این است که بسط تجمع به توده های بزرگتر آغاز شده است. مفهوم CMC معنی دقیق مدل تفکیک فازی تشکیل میسل می باشد. در سورفاکتانتهایی که CMC پایین تری دارند تشکیل میسل به سرعت انجام میگیرد که این امر در مورد سورفاکتانتهای با CMC بالا مشاهده نمی شود. در این قسمت به علت اهمیت مقدار CMC در تشکیل میسل، به عوامل موثر بر آن میپردازیم [7].

1-5- تغییرات CMC بوسیله ساختارهای شیمیایی
1-1-5- طول زنجیره هیدروکربنی: برای سورفاکتانتهای تک زنجیره آلکیلی، فاکتور اولیه و مهم تعیین مقدار CMC، اندازه طول بخش آبگریز می باشد. وابسته بودن CMC به تعداد اتمهای کربن در زنجیره آلکیلی میتواند برای رده های مختلف مولکولهای دوگانه دوست بکار رود [8].

2-1-5- وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه: مشاهده شده که وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه منجر به افزایش CMC در قیاس با ترکیبات N-آلکیل مشابه میشود. برای سدیم آلکیل سولفاتها CMC هنگامیکه گروه سولفات از انتهای زنجیره حرکت میکند افزایش می یابد.

3-1-5- وجود حلقه بنزنی:اضافه کردن یک حلقه بنزنی منجر به کاهش CMC میشود.

4-1-5- جانشینی گروه های قطبی: جانشینی گروه های قطبی در زنجیره آلکیلی با افزایش CMC همراه است. وجود گروه OH– باعث افزایش CMC میشود.

5-1-5- زنجیره های فلوروکربنی:فلوریزاسیون (واکنش شیمیایی ورود فلور به داخل یک ترکیب شیمیایی [9]) جزئی یا کلی تاثیرات قابل توجهی بر روی CMC می گذارد. فلوریزاسیون کامل باعث کاهش CMC میشود. در مقابل، فلوریزاسیون جزئی CMC را افزایش میدهد. انحراف شدید از رفتار ایده آل در شکل 2 نشان داده شده است [10]. بطور مشخص رفتار غیر ایده آل همچنین در مخلوط هیدروکربنها و سورفاکتانتهای فلوروکربنی نیز دیده میشود [11].

​

شکل 2- CMC هیدروکربنها، فلوروکربن و سورفاکتانتهای بطور جزئی فلورینه شده مختلف بعنوان عمل نسبت فلورین به هیدروژن. خط افقی نسبت بین فلورین به فلورین + هیدروژن را نشان میدهد. در مقدار 0.5 این نسبت،بیشترین انحراف از رفتار ایده آل بدست آمده است. CMC های بدست آمده رابطه ی بین سورفاکتانتهای هیدروکربنی را نشان می دهد. خط راست، رفتار ایده آل را نشان میدهد [10].​

6-1-5- گروه های قطبی: با توجه به ماهیت گروه های قطبی، تاثیر اصلی از بار این گروه های قطبی نشأت می گیرد. چنانکه در یک زنجیره آلکیلی طویل سورفاکتانت غیر یونی، CMC بسیار پایین تری نسبت به همان زنجیره سورفاکتانتی ولی بصورت یونی دارد. سورفاکتانتهای دو قطبی (Zwitterionic surfactants) بطور معمول در بین این دو گروه قرار می گیرند. در سورفاکتانتهای یونی تفاوت نسبتاً کوچکی بین گروه های سر قطبی وجود دارد. برای غیر یونی ها، CMC ممکن است بطور مشخص بوسیله اندازه و ماهیت گروه های آبدوست مورد تاثیر قرار گیرد. برای سورفاکتانتهای یونی CMC با اضافه شدن گروه های یونی افزایش میابد. برای مثال CMC مولکول C10CH(COOK)2برابر 0.13 مولار در حالیکه برای مولکول C11COOK برابر 0.024 مولار میباشد.
7.2.5. یونهای مقابل (Counterion):ظرفیت یون مقابل بر CMC تاثیر شدیدیمی گذارد در حالیکه باقی فاکتورها تاثیر کوچکی بر یون ساده غیر آلی میگذارد. CMC دودسیل سولفاتهای مختلف (dodecylsulfate) با یون مقابل دوظرفیتی (مانند [SUP]+[/SUP]Ca[SUP]2+[/SUP], Mg[SUP]2+[/SUP],Pb[SUP]2+[/SUP],Zn[SUP]2[/SUP]) در حدود 2 میلی مولار در حالیکه دودسیل سولفاتهای قلیایی، CMC در حدود 8 میلی مولار دارند.

2-5- تغییرات CMC با پارامترهای تشدیدی
1-2-5- دما: تغییرات دمایی تاثیر کمتری بر CMC در قیاس با اغلب پدیده های شیمیایی تعاونی دیگر دارد. با تغیر دما انواع متعددی از رفتار مشاهده می شود: CMC ممکن است با افزایش دما، افزایش یا کاهش بیابد یا به حداقل برسد. مثالهای از وابستگیهای دمایی در شکل 3 آورده شده است [12].

​

شکل 3- تغییرات CMC با تغییرات دما برای (a) مولکول CH3(CH2)11SO4Na و برای (b) مولکول CH3(CH2)9(OCH2CH2)5OH در نمودار نشان داده شده است[12].​

 

[P O U R I A]

2-2-5- فشار: وابستگی CMC به فشار حتی در فشارهای خیلی بالا ضعیف میباشد. به عنوان نمونه سدیم دودکانوات (sodium dodecanoate) در شکل 4 آمده است [13].

​

شکل 4- رابطه تغییرات CMC را با تغییرات فشار نشان میدهد [13].​

3-2-5-الکترولیتهای ساده افزوده شده:تاثیر نمکهای غیر آلی بر روی CMC برای سیستمهای غیریونی کوچک است، در حالیکه برای سورفاکتانتهای یونی بزرگ می باشد.

4-2-5- اضافه شده غیر الکترولیتها و دوگانه دوستها: همانطور که انتظار میرود تاثیر غیرالکترولیتهای اضافه شده با توجه به قرار گرفتن در میسل یا در دورن محلول میسلی کاملاً متفاوت میباشد.

حال که با CMC آشنا شدیم در قسمت بعد به تشریح حلال پوشی سورفاکتانتها و میسلها تشکیل شده در حلالهای آبی می پردازیم.


6- حلال پوشی
مولکولهای منفرد سورفاکتانتی که در سیستم هستند ولی جزئی از میسل نیستند را مونومر می نامند. میسلهای لیپیدی یک اجتماع مولکولی را نشان می دهندکه در آن تک تک اجزاء بصورت ترمودینامیکی در حال تعادل با مونومرهای همان گونه در محیط اطراف آن هستند. در آب (صرف نظر از اینکه سورفاکتانها بعنوان مونومرها یا جزئی از میسل باشند) سر آبدوست مولکولهای سورفاکتانت همیشه در تماس با حلال می باشد. اما دم آب گریز مولکولهای سورفاکتانت در هنگامیکه جزئی از یک میسل باشند، تماس کمتری با مولکولهای آب دارند تا پایداری بیشتری بدست آید. این پایه ای برای تحریک پر انرژی برای تشکیل میسل می باشد. در مقابل مونومرهای سورفاکتانتی با مولکولهای آب احاطه می شوند که این مولکولهای آب که بوسیله پیوند هیدروژنی به هم متصل شده اند، ایجاد یک قفس بدور این مولکولهای سورفاکتانتی می کنند. این قفس آبی شبیه هیدارتهای کلاتره (clathrate hydrates) است. این هیدارتهای کلاتره کریستالهای جامد بر پایه آب هستند که بطور فیزیکی شبیه کریستالهای یخ می باشند. هیدارتهای کلاتره یا ترکیبات کلاتره در جایی بکار می رود که مولکول میزبان آب و مولکولهای میهمان بطور معمول گاز یا مایع باشد [14]. شکل 5 نمایی شماتیک از این هیدراتهای کلاتره نشان می دهد. این مولکولهای آب دور تا دور مولکول میهمان را گرفته و با اتصالات هیدروژنی که با هم دارند مانند نرده های یک قفس این مولکولهای میهمان را احاطه کرده و در درون خود محبوس می کنند. این مولکولهای میهمان می توانند مولکولهای کوچک غیر قطبی (بطور نمونه گاز)، یا مولکولهای قطبی با بخشهای بزرگ آبگریز باشند. مقدار حلالیت لیپیدها بوسیله سهم نامطلوب آنتروپی (unfavorable entropy contribution) مشخص میگردند [3].

​

شکل 5- نمایی شماتیک از هیدراتهای کلاتره نشان میدهد. در این شکل، مولکولهای آب مانند یک قفس
مولکولهای گاز را احاطه نموده اند [15].​

بحث و نتیجه گیری
امروزه محققان علوم نانو به دنبال ابزارهای دارورسان با خصوصیات مناسب برای ورود دارو به بدن می باشند. یکی از این ابزارهای مهم و نوین برای حمل دارو میسلها هستند که از تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی تشکیل می شوند. در این مقاله پس از بیان تاریخچه به چگونگی تشکیل میسل، اجزاء، شرایط تشکیل و پایداری آن، پرداخته شد. یکی از فاکتورهای مهم در تشکیل میسل توسط مولکولهای دوگانه دوست تعیین غلظت بحرانی میسل یا CMC می باشد که فاکتور وشرایط تاثیرگذار برآن مورد بررسی قرار گرفت. CMC به وسیله ساختار شیمیایی و پارامترهای تشدیدی تحت تاثیرقرار میگیرد.

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(1)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(1)

فایل جلسه 11

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)

بنا بر اهمیت میسلها در ذخیره سازی و حمل دارو، در این مقاله در ابتدا به انواع میسلهای موجود پرداخته و به نحوه حمل دارو و تکنیکهای رایج برای حمل دارو توسط میسلها می پردازیم. در نهایت از بین انواع میسلها، به علت استفاده روز افزون از میسلهای پلیمری در سیستمهای دارورسانی نوین و خاصیت تنظیمی آنها و نیز راحتی سنتز این نوع از میسلها نسبت به سایر حاملهای میسلی، بر این نوع حاملهای میسلی تمرکز کرده و به تشریح خواص فیزیکوشیمیایی آنها خواهیم پرداخت.

 

[P O U R I A]

مقدمه
تخمین زده می شود که در حدود ۴۰% از مولکولهای کوچک که کاندیدای استفاده در داروهای جدید هستند، آبگریز باشند. بهره برداری کامل از پتانسیل درمانی این داروها به انحلال پذیری آنها در فرمولاسیون غیر سمی، زیست سازگار و زیست تخریب پذیری متکی است که دارو را در حین حمل ونقل محافظت کرده وآن را در بافت هدف رها میکند.

در دهه های اخیر تعداد حیرت انگیزی از نانوذرات و سیستمهایی با ابعاد بین ۱تا۱۰۰ نانومتر تهیه شدند. یکی از این سیستمها، میسلها می باشند. این نانوذرات شامل مولکولهای آلی، قادر به تغییر خواص فیزیکوشیمیایی ظاهری ترکیبات منفرد خود هستند. برای مثال داروهای کپسوله شده با برخی از میسلها با افزایش حلالیت در محیط آبی مواجه می شوند پس می توانند به طورهدفمند به بافت بیمار رفته و شاخص درمانی دارو را بهبود بخشند.

پارامترهای سیستمهای دارورسان شامل سازگاری بین سیستم حمل (میسل) و دارو همچنین بین خواص سطح و اندازه میسل می باشد. بهینه کردن مطابقت بین دارو و محیط انحلال، می تواند به طور عمده ای بارگیری دارو، ممانعتهای دارویی و نتیجتا پایداری شیمیایی ترکیب را بهتر کند. علاوه براین خواص سطح میسل، پایداری آن را در حین ذخیره سازی دارو و در پی آن اجرای درون تن را تحت تاثیر قرار می دهد. تاکنون داروهای مختلفی با تکنیکهای گوناگون به طور موفقیت آمیز در میسلها بارگیری شده اند. به دلیل تنوع در انواع میسلها تکنیکهای بارگیری و نحوه حمل دارو، متفاوت خواهد بود.

یکی از شاخص های دسته بندی میسلها، مولکولهای سازنده آنها می باشد که براین اساس میسلهای پلیمری به دلایل وجود هم بسپارهای خطی، دوقطعه ای و سه قطعه ای آبدوست وخواص منحصر به فردی که این اجزاء به آنها می بخشند، مورد توجه ویژه قرار گرفته و به عنوان ابزارهایی برای استفاده در گستره وسیعی از کاربری بیوپزشکی، دارو رسانی و مهندسی بافت، ظهور یافتند. میسلهای پلیمری در بردارنده یک هسته آبگریز هستند که می تواند محموله های دارویی را بارگیری و ذخیره کند و واجد پوسته ای آبدوست می باشند که می تواند هسته آبگریز را احاطه کرده و اجزاء را از برهمکنش با سیستم فاگوسیتوزکننده تک هسته ای منع کند.

این مقاله بر مروری بر انواع مایسلها و بارگیری دارو در آنها متمرکز بوده و به طور اختصاصی به میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها می پردازد.




7- انواع میسل
در مورد دسته بندی میسلها باید گفت که دسته بندی آنها مختلف میباشد: برحسب مولکولهای سازنده، بر حسب نوع فاز، و یا شکل و اندازه میسلها. جدول 1 دسته بندی بر اساس این عوامل را نشان می دهد.

​

جدول 1- دسته بندی میسلها را بر اساس عوامل مختلف را نشان می دهد [1]

​

*PLGA یک نوع کوپلیمر ساخته شده از مونومرهای PLA و PGA می باشد که که خواص سمی بسیار کمی در محیطهای بیولوژیک دارد. از این رو در کاربردهای بالینی از این نوع کوپلیمر بسیار استفاده می شود.

​

شکل6- نمایی شماتیک از انواع میسلهای تشکیل شده در فاز نرمال و فاز معکوس و همچنین انواع شکلهای میسلها [4, 5].​

8- بارگیری دارو در میسلها
در این قسمت به نحوه بارگیری دارو در درون میسلهای پلیمری می پردازیم. تکنیکهای مختلفی برای تهیه میسلهای با دارو بارگیری شده ارائه شده است. دیالیز حلالهای آلی یا محلولهای میسلی شوینده ها (detergents) برای این مقصود میتوانند بکار رود [6-11]. در این موارد داروی مورد نظر به محلول پلیمر اضافه میشود و میسلهای با دارو بارگیری شده به محض حذف حلال آلی یا شوینده تشکیل می شود (برای مثال بوسیله دیالیز). در روش دیگر دارو در یک حلال آلی بخار شدنی حل شده و به یک دیپرسیون میسلی تشکیل شده اضافه گردد و سپس حلال آلی بخار شود [12]. بطور مثال، تکنیک بسیار مرسوم و متداول برای تهیه میسلهای PEG-PE(Polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine) با دارو بارگیری شده شامل انتشار ساده یک مخلوط دارو- میسل در یک بافر آبی می باشد. پروتوکل معمول برای تهیه میسلهای با دارو بارگیری شده شامل مراحل زیر می باشد:

1- محلولهای PEG-PE و داروی مورد نظر را در حلال آلی بخار شدنی قابل حل، مخلوط کرده و حلالهای آلی بخار شده تا یک غشای (film) دارو -PEG-PEتشکیل گردد.

2- غشای بدست آمده سپس در حضور یک بافر آبی هیدراته میشود و میسلها بوسیله تکان دادن شدید تشکیل می گردند [11].

نحوه بارگیری دارو در درون میسلها بسیار شبیه فرایند بارگیری دارو در درون لیپوزومها میباشد. اکثر داروها آبگریز میباشند از این رو این داروها هنگامیکه در درون فاز آبی که مونومرهای تشکیل دهنده میسل نیز قرار دارند وارد می شوند، در هسته این میسلهای در حال تشکیل وارد شده و محبوس میشوند (البته در مورد فاز روغن در آب) و بالعکس در مورد داروهای آبدوست با استفاده از فاز آب در روغن این داروها در قسمت آبدوست میسلهای معکوس تجمع میکنند [13]. شکل 7 نمایی شماتیک از بارگیری دارو را در درون میسلهای معکوس نشان میدهد.

​

شکل 7- نمایی شماتیک از بارگیری دارو در میسل معکوس.​

 

[P O U R I A]

9- میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها
از بین انواع میسلها، به علت استفاده روز افزون از میسلهای پلیمری در سیستمهای دارورسانی نوین و به علت خواصیت تنظیمی و همچنین راحتی سنتز آن نسبت به سایر حاملهای میسلی، در این مقاله ما بیشتر بر روی این نوع از حاملهای میسلی تمرکز می کنیم و به تشریح خواص فیزیکوشیمیایی میسلهای پلیمری میپردازیم.
بطور کلی مزایای حاملهای میسلی پلیمری نسبت به سایر حاملها عبارتند از [14]:
• سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری: میسل ها اندازه ای از 10 تا 100 نانومتر و در فاصله ای بین ماکرومولکولها (10 نانومتر) تا میکروذرات (100 نانومتر به بالا) دارند. این امر برای انتخاب مسیر تجویز دارو مهم می باشد. مانند رسانش پوستی لنفاوی دارو (percutaneous lymphatic delivery ) و نشت بداخل تومورهای جامد (extravasation into solid tumors) .
• خواص سطحی: بلاکهای پلیمری انعطاف پذیر تشکیل دهنده پوسته آبدوست، برهمکنش میسلهای پلیمری با ماکروفاژها را کاهش می دهند. از این رو خواص محافظت سطحی به حامل دارویی می دهد. اندازه بلاک آبدوست مشخص کننده مدت زمان نیمه عمر ذرات در گردش خون میباشد.
• برهمکنش ویژه با بافت هدف میتواند بدست آید: گروه های عاملی سلولهای هدف با سطح میسل در انتهای دیستال بلاک آبدوست جفت می شوند.
• از نقطه نظر عملی، آماده سازی میسل همچون تهیه، بکاربردن و استریل بوسیله فیلتراسیون آسان میباشد که عمدتاً بخاطر اندازه کوچکشان است.
میسلهای پلیمری بر پایه کوپلیمرهای بلاک با واحدهای آبدوست وآبگریز می باشند که در یک محیط آبی به سمت ساختاری با هسته آبگریز پایدار شده با پوسته آبدوست، خود مونتاژ (self-assemble) می شوند. این بلاکها می توانند به طرق مختلف دسته بندی شوند: نوع کوپلیمرهای A-B (کوپلیمرهای دی بلاک (diblock copolymer) )، کوپلیمرهای نوع A-B-A (کوپلیمرهای تری بلاک)، و کوپلیمرهای پیوندی (grafted copolymers) [15, 16]. کوپلیمرهای پیوندی شاخه ای، کوپلیمرهایی می باشند که شامل یک اسکلت آبدوست و یک تا چند زنجیره های جانبی یا بر عکس پلیمر آبگریز میباشند. در فاز مایع این بلاکها بطور معمول بداخل هسته غیر محلول در آب و پوسته محلول در آب منتشر می شوند [17]. وابسته به نسبت طول بلاکها، بلاکهای هسته میتوانند بطور خود به خودی تعدادی ساختار فوق مولکولی با مورفولوژی گوناگون تشکیل دهند. در موارد معمول این بلاکها بوسیله قرار گیری دمهای آبگریز در کنار یکدیگر و سرهای آبدوست کنار همدیگر تشکیل میسلهای کروی پوسته/هسته ای ( core/shell spherical form) میدهد [18]. شکل 8 نمایی شماتیک از این ساختار را نشان میدهد. البته با نسبتهای طولی بلاکهای مختلف، تجمع انواع گوناگون اشکال میسلها مانند میله ای، سه گوش و غیره با استفاده از میکروسکوپ TEM قابل مشاهده می شود [19].

​

شکل8- نمایی شماتیک از تشکیل میسل های پلیمری. در این شکل میسل از تجمع کوپلیمرهای دی بلاک (مانند PLGA) که دارای یک بخش آبدوست (PGA) و یک بخش آبگریز (PLA) می باشد تشکیل می شود. بخش آبدوست، پوسته را تشکیل میدهد و بخش آبگریز تشکیل هسته میسل را می دهد [20].​

کوپلیمرهای دوگانه دوست معمولاً CMC بسیار پایینتر نسبت به سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم از خود نشان می دهند. CMC میسلهای پلیمری بطور معمول در محدوده [SUP]6-[/SUP]10 M تا [SUP]7-[/SUP]10 M (مولار) می باشد در حالیکه برای سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم در حدود [SUP]3-[/SUP]10 M تا [SUP]4-[/SUP]10 M می باشد [21]. اطلاعات اخیر بر روی CMC میسلهای پلیمری مدارکی دال بر پایداری استثنایی از چنین سیستمهایی فراهم آورده است که در آن مقدار CMC در حد میکرومولار و حتی در محدوده نانومولار بوده است [22, 23]. بخاطر CMC کم میسلهای پلیمری، در غلظتهای خیلی پایین میسلهای پلیمر پایدار باقی میمانند که باعث می شود آنها تقریباً غیر حساس به رقت (غلظت) باشند که این امر منجر به افزایش دوره گردش خون در قیاس با میسلهای سورفاکتانتی می شود [21].رزونانسهای ترمودینامیکی که منجر به ذرات پایدار می شوند به شدت تغییر منفی انرژی دارند که نتیجه ناسازگاری حلال بلاک هسته ای در رابطه با دافعه فضایی و الکترواستاتیکی زنجیره های پلیمری تشکیل دهنده پوسته محلول می باشد [18]. پلیمرهای میسلی بعنوان حاملهای دارویی اولین بار توسط Ringsdorf و همکارانش ایده پردازی شد [24]. در اصل تصور کلی طراحی اتصالات کوالانت پلیمرهای بسیار حل شونده در حلال با داروهایی بطور ناچیز حل شونده در حلال مانند مشتقات سیکلوفسفامید بود. زمانهای رهش In vitroمشتقات PEO- بلاک- PLL با درجات آبگریزی (hydrophobization) متفاوت بلاک PLL از چند دقیقه تا چند ساعت متغیر می باشد. مطالعات بیشتر نشان داد که داروهایی که حلالیت ناچیزی دارند همچنین میتوانند بطور غیرکوالانت در درون میسلهای پلیمری جای بگیرند. ظرفیت انحلال هسته آبگریز با افزایش وزن مولکولی پلیمر و دما افزایش میابد. مشخص شده است که ترکیبات آبگریز قطبیتر در قیاس با ترکیبات غیر قطبی، آسانتر به داخل هسته میسل وارد میشوند و قرار می گیرند [25, 26]. در حقیقت، سورفاکتانتهای مبتنی بر پلی یا الیگو اتیلن گلیکول هم اکنون بعنوان انحلال پذیر کردن داروهای با محلولیت بسیارکم و یا غیر محلول در تکنولوژی دارویی مورد استفاده قرار می گیرد. اخیراً موفقیت ترکیب غیر کووالان Adriamycin (نام تجاری داروی دوکسوروبیسین که جزء داروهای ضد سرطان میباشد)بداخل هسته میسلهای پلی اتیلن اکساید- کو- β- بنزیل- L- آسپارتات (poly(ethyleneoxide-co-b-benzyl L -aspartate) گزارش شده است [27].

1-9- رهایش دارو از میسلهای پلیمری
داروها برای دارورسانی هدفدار باید به آرامی از میسلهای پلیمری آزاد شوند. رهش سریع دارو از میسلهای پلیمری (یعنی دوز آزادسازی) بطور بالقوه موجب رسوب داروهای آبگریز در سیستم عروقی می شود. همچنین زمان کافی برای میسلهای پلیمری وجود ندارد تا در جایگاه های هدف تجمع پیدا کنند. به عبارت دیگر رهش آهسته دارو از میسلهای پلیمری (یعنی اثر مخزنی) اجازه می دهد تا میسلهای پلیمری در جایگاه های هدف با کمترین حد از دست دادن دارو تجمع کنند و باعث انتشار موضعی دارو می شوند [28, 29]. بطور ایده آل ما باید بتوانیم رهش دارو را از میسلهای پلیمری کنترل کنیم. کوپلیمرهای بلاک حساس به pH، دما، نور و اولتراسونیک کنترل گسستگی میسلها و شروع رهش دارو را فراهم می آورد [17].

2-9- دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری
دارورسانی بر پایه میسلها در روشهای گوناگون پیشرفت کرده است. در این قسمت دو نوع کلی دارورسانی با استفاده از میسلها را شرح می دهیم.

 

[P O U R I A]

1-2-9- دارو رسانی غیر فعال و مکانیسم عمل آن
برای دارو رسانی موفق، حاملهای دارویی نانویی باید از شناسایی و حذف شدن بوسیله سیستم اندوتلیال خون (Mononuclear Phagocyte System=MPS) فرار کنند. میسلهای پلیمری زمان گردش خون بالایی دارند که برای دارورسانی هدفمند غیر فعال (passive drug targeting) بسیار مناسب می باشند [30-32]. لیف غلیظ پلی اتیلن اکساید (poly(ethylene oxide) = PEO) باعث جلوگیری از جذب پروتئینها و اتصال سلولهایی می شود که شناسایی میسلها و برداشته شدن بوسیله MPS از خون را افزایش می دهند. منظور از لیف یعنی اینکه سطح میسلها پر از PEO باشد. شکل 9 لیف غلیظ PEO را در اطراف میسل نشان میدهد [33] . میسلهای PEO- β-Poly(aspartate)-DOX کونژوگه (جفت شده) بطور غیر فعال در تومورهای جامد موش در سطح های بالاتر از داروهای آزاد تجمع پیدا کرده اند که نتیجه برداشته شدن کم توسط MPS، زمان گردش خون بالا و نشت مویرگها در نزدیکی تومورهای جامد می باشد [30].

​

شکل9- لیف غلیظ میسل که موجب عدم جذب پروتئینها و اتصال سلولهایی که موجب ارتقا شناسایی و برداشته شدن میسل بوسیله MPS از خون میشود را نشان میدهد [33].​

مکانیسم عمل: مدارک بسیاری وجود دارد که حاملهای دارویی با اندازه نانو بطور غیر فعال در محلهای پاتولوژیک تجمع می کنند [30, 31, 34-37]. مویرگها در محلهای آلودگی، التهاب و تومورهای جامد از عمل سد کردن ساقط می شوند و اجازه نشت حاملهای دارویی را می دهند. قطر منافذ مویرگها در این نقاط بسیار بیشتر از حد نرمال است.


2-2-9- دارو رسانی فعال و مکانیسم عمل
علاوه بر دارورسانی غیر فعال، میسلها می توانند بوسیله لیگاند برای دارورسانی فعال اصلاح شوند تا انتخاب پذیری برای سلولهای تومور و همچنین دارورسانی درون سلولی را افزایش دهند و از طرف دیگر سمیّت سیستمیک و اثرات جانبی مضر را در قیاس با میسلهای بی هدف (دارو رسانی غیرفعال) و شیمی درمانی سیستمیک، کاهش می دهند [38]. مدارکی دال بر دارورسانی هدفمند فعال (داروی haloperidol) به سلولهای مغز موش بوسیله میسلهای پلیمری وجود دارد [39]. آنتی بادیهای پلی کلونال موش با آنتی ژن فیبرهای اسیدی گلیا سلولهای گلیای مغز، به میسلهای PEO-β-poly-(propylene Oxide)-β-PEO متصل شده بودند. افزایش در فعالیت نورولپتیک (neuroleptic action) و سمیّت haloperidol برای میسلهای اصلاح شده با آنتی بادی وجود داشت.


تحقیقات بر روی میسلهای اصلاح شده با لیگاندهای هدف یاب (Targeting Ligand)، نتایج برتری را در قیاس با میسلهای اصلاح نشده با لیگاند (بی هدف) نشان دادند. Kataoka و همکارانش میسلهای پلیمری حساس به pH بارگیری شده با دوکسوروبیسین تهیه کردند که با لیگاند فولات برای دارو رسانی فعال اصلاح شده بود. در مطالعات in vitroبا سلولهای سرطانی حلقی انسان (human pharyngeal cancer cells)، سمیّت میسلهای اصلاح شده با لیگاند 8 برابر میسلهای غیر اصلاح شده بود [40].


مکانیسم عمل: هنگامی که لیگاندهای متصل به میسل به رسپتور مخصوص خودشان بر روی غشای میسل اتصال میی یابند، میسلها بوسیله اندوسیتوز به داخل سلول وارد می شوند [41]. با این روش غلظت دارویی درون سلولی بیشتری بدست می آید.

بحث و نتیجه گیری
میسل از تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی ایجاد می شود و بین سورفاکتانتهای یونی و یونهایی احاطه کننده آنها جاذبه ای الکترواستاتیک شکل می گیرد. به فرایند تشکیل میسل، میسلاسیون گفته می شود. میسلها براساس مولکولهای سازنده، نوع فاز، شکل و اندازه آنها به انواع گوناگونی تقسیم بندی می شوند که یکی از مهمترین و پرکاربردترین آنها میسلهای پلیمری می باشند. برتری این نوع میسلها به دلیل سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری، خواص سطحی و برهمکنش ویژه با بافت هدف، می باشد. سایر موارد از ویژگی های میسلهای پلیمری به تفصیل در این مقاله بحث شده و نمونه ای موفق از حمل داروی ضدسرطان با این میسلها نقل شده است. علاوه بر این، به میسلها به عنوان حاملهای دارویی نگاه ویژه ای شده و نحوه بارگیری دارو با آنها به طور مجزا بحث شده است.

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)

فایل جلسه 12

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)

در دهه گذشته نانوابزارهای مهندسی شده مثل میسلها، پیشرفتهای شگرفی در حوزه توسعه فرمولاسیونهای درمانی و دارورسانی داشته اند به طوری که می توانند هم برای تصویربرداری وهم درمان مورد استفاده قرارگیرند. در این مقاله به کاربری های گوناگون میسلها در حمل دارو، عوامل درمانی مخصوصا داروهای ضد سرطان، عوامل تصویربرداری و حمل ژن پرداخته می شود.

 

[P O U R I A]

مقدمه

سورفاکتانتها نقش مهمی را در زمینه های مورد علاقه در علوم پایه و کاربردی ایفا می کنند. یکی از نقشهای مهم آنها تشکیل کلاسترهای در ابعاد کلوئیدی در محلول، به نام میسل، می باشد که به دلیل افزایش میزان انحلال پذیری آنها در آب، دارای اهمیت خاص در داروسازی هستند.

میسلها به خصوص میسلهای پلیمری ابزارهای جذابی هستند که در آنها فرمولاسیونی می تواند طراحی شود که محموله های دارویی با عوامل تصویر برداری همراه شوند. میسلها به عنوان حاملهای دارویی مجموعه ای از منفعتها را فراهم می کنند،از جمله اینکه آنها می توانند مواد دارویی را به طور فیزیکی گیرانداخته و در غلظتی مطلوب به ناحیه مدنظر تحویل دهند. پایداری دارو نیز به این صورت و با مشارکت میسل، افزایش می یابد. اثرات جانبی نامطلوب مثل برهمکنش دارو با گونه های غیرفعال کننده، کاهش می یابد. همچنین میسلها به مقدار زیاد و قابل تکراری می توانند تهیه شوند. مهمترین ویژگی سیستمهای میسلی دارورسان، اندازه کوچک آنها و توزیع باریک ابعادشان می باشد. اما کاربرد میسلها در حمل عوامل تصویربرداری یکی از برجسته ترین مزایای این حاملها در تشخیص محل بافت سرطانی می باشد. از دیگر توانایی های برشمرده شده برای میسلهای پلیمری امکان حمل نوکلوئیک اسیدها می باشد. در اینجا برهمکنش بین میسل پلیمری کاتیونی و نوکلوئیک اسید های با بار منفی می تواند منجر به بارگیری DNA و RNA شود. لذا میسلها ابزارهای تشخیصی- دارورسانی چند منظوره در مطالعات بالینی محسوب می شوند. در ادامه مروری کوتاه بر نقش ها و ویژگی های متعدد میسلها خواهیم داشت.




10- کاربردهای میسلها
1-10- تصویر برداری

یکی از کاربردهای میسلها، استفاده آنها به عنوان حامل برای رسانش عوامل تمایز دهنده برای مقاصد عکس برداری و تصویر برداری برای شناسایی سلولهای هدف می باشد. میسلهای اصلاح شده با لیگاند میتوانند رسپتورهای بیش از حد بیان شده سلولهای تومور را تشخیص دهند و بطور اختصاصی به آنها متصل شوند و با شلاته (chelation) یا ترکیب شدن جزء تصویربرداری میتوان میسلها را در in vivo برای مطالعات توزیع زیستی دنبال کرد [1]. تصویر برداری هسته ای، تصویر برداری رزونانس مغناطیسی (MRI)، و توموگرافی (فن تشخیص امراض از روی عکسبرداری با اشعه X) کامپیوتری اشعه X (CT) نقش مهمی در تشخیص سرطان و ارزیابی پاسخ درمانی بازی می کنند. از این رو تکامل سیستمهای رسانش، برای رسانش عوامل تمایز دهنده ضروری می باشد. تکامل حاملها بویژه برای MRI و CT مورد نیاز است که بخاطر حساسیت کمتر آنها در قیاس با تصویر برداری هسته ای می باشد. از این رو انواع میسلها برای بهبود کیفیت روشهای گفته شده ساخته و تکامل پیدا کرد:

• میسلهای بارگیری شده با تابش کننده های گاما برای تصویر برداری هسته ای [2, 3] بکارگرفته شده اند.
• میسلهای ترکیب شده با ذرات اکسید آهن یا استفاده از شلاته کننده ها برای ترکیب فلزات پارامغناطیس با بلاک آبدوست کوپلیمرهای بلاک تشکیل دهنده میسل برای تصویر برداری MRI[4-7] مورد استفاده قرار گرفته است.
• بعلت غلظت نسبتاً زیاد عوامل تمایز دهنده مورد نیاز برای تصویر برداری CT، این روش برای تصویر برداری مولکولی زیاد مناسب نمی باشد. از این رو با افزایش زمان گردش خون عوامل تمایز دهنده بوسیله ترکیب با میسل این عیب CT نیز برطرف می شود [8].

2-10- دارو رسانی داروهای ضد سرطان بوسیله حاملهای میسلی
دسترسی زیستی داروهای ضد سرطان بعد تجویز خوراکی معمولاً بخاطر کاهش در جذب این داروها کم می شود [9]. بعلاوه تزریق داخل وریدی این داروها چالش برانگیز می باشد و نیازمند فرمولاسیونی با حلالهای آلی و سورفاکتانتهای کلاسیک است. حل شدن داروهای آبگریز در هسته میسلها می تواند بر این مشکلها فایق بیاید [1]. در حال حاضر خیلی از میسلهای پلیمری بار گذاری شده با دارو برای درمان ضد سرطانی در حال بررسی در مطالعات پیش بالینی هستند تا اثر دارو را پیشرفت دهند. پنج فرمولاسیون میسلی در آزمایشات بالینی آزمایش شده اند (جدول 2). شکل 10 نمایی شماتیک از میسلاسیون میسل پلیمری NK012 را نشان می دهد. در این شکل ترتیب قرار گرفتن داروی SN-38 در درون هسته آبگریز میسل نشان داده شده است.

جدول 2- میسلهای پلیمری در آزمایشات بالینی [10]

​

​

شکل10- نمایی شماتیک از میسل پلیمری NK012 (مرجع [23])​

 

[P O U R I A]

3-10- ژن درمانی بوسیله حاملهای میسلی

پیشرفتهای اخیر در درک مکانیسم های زیستی محرک فرایندهای حیات در سطح مولکولی به تکامل درمانهای نوین بر پایه نوکلئیک اسید مانند DNA پلاسمید و siRNA بعنوان داروهای جدید منجر شده است [24]. کاربرد بالینی آنها مشکلاتی به همراه دارند، مانند ناپایداری تحت شرایط فیزیولوژیک همچون راندمان کم برداشته شدن سلولی (cellular uptake) که بخاطر وزن مولکولی زیاد و ماهیت بار منفی شان می باشد. هنگامیکه DNA یا RNA بطور مستقیم به داخل جریان خون تزریق می شوند به سرعت حذف میشوند که اکثراً بخاطر حمله DNase و RNase می باشد. از این رو جا دادن DNA و RNA به داخل یک حامل نانویی برای استفاده کاربردیشان ضروری است. برای ژن رسانی به هسته، رسانش داخل سلولی نیز علاوه بر تجمع در بافتهای هدف نیز مورد نیاز است. بخاطر این الزام مشکل و سخت، وکتورهای ویروسی (viral vectors) مانند رتروویروسها (retroviruses )، آدنوویروسها (adenoviruses)، و وکتورهای مرتبط با آدنو (adeno-associated vectors) بطور معمول برای ژن رسانی در آزمایشات بالینی (برای ژن درمانی)، مورد استفاده قرار گرفته اند. اما مشکلات مرتبط با واکنشهای ایمنی مانند احتمال نوترکیبی با ژن های دورن سلولی که منجر به اثرات آنکوژنیک(oncogene effects) می شد [25]، از استفاده آنها در درمان بالینی جلوگیری کرد. از نقطه نظر تهیه نیز، تهیه کردن وکتورهای ویروسی در مقیاس زیاد مناسب نمی باشد بنابراین وکتورها محدود به آزمایشات بالینی می باشند. به عبارت دیگر وکتورهای غیر ویروسی متشکل از پلیمرها و لیپیدها جایگزین برتری از لحاظ ایمنی، تهیه حجم زیاد و قیمت نسبت به وکتورهای ویروسی هستند. به این منظور سیستم میسلهای پلیمری نوید بخش فرمولاسیون صحیح برای نوکلوئیک اسید رسانی می باشند که بخاطر مشخصات پیشرفته و تنظیم پذیر آنهاست. یک میسل پلیمری شامل نوکلوئیک اسید بوسیله کمپلکس چند یونی (polyioncomplexation) بین بار منفی DNA و RNA و کوپلیمر بلاک دارای بخشی با بار مثبت و بخشی آبدوست تشکیل شده است [24, 26-28]. ترکیب DNA پلاسمید (pDNA) با PEG-پلی کاتیونه مانند PEG-پلی لیزین بطور خود به خود اتفاق می افتد و منجر به میسل کمپلکس چند یونی (میسل PIC یا میسل polyplex) با اندازه در حدود 100 نانومتر میشود [28-30]. میسل polyplex زتا پتانسیل در حد طبیعی نشان میدهد که بخاطر پوسته PEG حتی در حضور مقادیر اضافی پلی کاتیونهای-PEG می باشد. بنابراین تعامل غیر اختصاصی با پروتئین ها و سلولهای در قسمتهای خون انتظار می رود که متوقف شود. سرانجام خاصیت گردش خون طولانی و همچنین تجمع تومور بوسیله تاثیر EPR ( افزایش نفوذ پذیری و نگهداری enhanced permeability and retention)مورد انتظار میباشد. میسلهای کمپلکس چند یونی pDNA در واقع معرفی موثر ژن در سلولهای کشت شده را نشان میدهندو همچنین بیان ژن را در کبد به دنبال تزریق درون رگی ورید دم موش نشان می دهند. با بسته بندی کردن DNA در داخل میسلهای پلیمری گردش خون طولانی بدست می آید که در آن pDNA در خون برای 3 ساعت باقی می ماند در حالیکه این pDNA بدون استفاده از میسلهای پلیمری در کمتر از چند دقیقه در خون به سرعت تجزیه می شوند. این نتایج نشان می دهد که میسلهای پلیمری حاملهای ژن رسانی بسیار خوبی در دارورسانی نوین می باشند [31].

بحث و نتیجه گیری
میسل ها ابزاری هستند که به علت اهمیتشان بعنوان حاملهای دارویی در دارورسانی نوین، آشنایی با ساختار و ویژگیها و همچنین کاربردهایشان امری ضروری می نماید. میسل تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی است. فرایند تشکیل میسل بعنوان میسلاسیون شناخته می شود. در یک میسل معمولی در حلال آبی، ناحیه سر آبدوست عناصر سازنده آن در تماس با حلال اطراف و همزمان نیز ناحیه دم های منفرد آبگریز آن در مرکز میسل تشکیل توده میدهد. به غلظتی که در آن این میسل ها شروع به تشکیل شدن می کنند غلظت بحرانی تشکیل مسیل ( CMC = Critical Micellization Concentrations) گویند و میسلها فقط هنگامی که غلظت سورفاکتانت بیشتر از غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC) و دمای سیستم بیشتر از دمای بحرانی میسل یا دمای کرافت (Krafft temperature) شود تشکیل می شوند. عوامل موثر بر CMC عبارتند از: طول زنجیره هیدروکربنی، وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه، وجود حلقه بنزنی، جانشینی گروه های قطبی، زنجیره های فلوروکربنی، گروه های قطبی، یونهای مقابل (Counterion)، دما، فشار(بصورت ناچیز)، الکترولیتهای ساده افزوده شده، اضافه شده غیر الکترولیتها و دوگانه دوستها. در مورد دسته بندی میسلها باید گفت که دسته بندی آنها مختلف میباشد: برحسب مولکولهای سازنده، بر حسب نوع فاز، و یا شکل و اندازه میسلها. از بین انواع میسلها، به علت خواصیت تنظیمی و همچنین راحتی سنتز میسلهای پلیمری نسبت به سایر حاملهای میسلی در سیستمهای دارورسانی نوین، این نوع از میسلها استفاده روز افزونی دارند. بطور کلی مزایای حاملهای میسلی پلیمری نسبت به سایر حاملها عبارتند از : 1- سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری 2- کاهش برهمکنش میسلهای پلیمری با ماکروفاژها 3- برهمکنش ویژه با بافت هدف 4- تهیه، بکاربردن و استریل بوسیله فیلتراسیون آسان .

میسلهای پلیمری بر پایه کوپلیمرهای بلاک با واحدهای آبدوست وآبگریز می باشند که در یک محیط آبی به سمت ساختاری با هسته آبگریز پایدار شده با پوسته آبدوست، خود مونتاژ (self-assemble) می شوند. CMC میسلهای کوپلیمرهای دوگانه دوست بطور معمول در محدوده 10-6 M تا 10-7 M می باشد در حالیکه برای سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم در حدود 10-3 M تا 10-4 M می باشد که این امر منجر به افزایش دوره گردش خون در قیاس با میسلهای سورفاکتانتی می شود. بطور ایده آل ما باید بتوانیم رهش دارو را از میسلهای پلیمری کنترل کنیم. کوپلیمرهای بلاک حساس به pH، دما، نور و اولتراسونیک کنترل گسستگی میسلها و شروع رهش دارو را فراهم می آورد. دارورسانی بر پایه میسلها در روشهای گوناگون پیشرفت کرده است که دو گونه کلی آن دارو رسانی فعال و غیر فعال می باشد.
دو مورد از کاربردهای میسلها، استفاده آنها به عنوان حامل برای 1- رسانش عوامل تمایز دهنده برای مقاصد عکس برداری و تصویر برداری برای شناسایی سلولهای هدف و 2- دارورسانی می باشد. در حال حاضر خیلی از میسلهای پلیمری بار گذاری شده با دارو برای درمان ضد سرطانی در حال بررسی در مطالعات پیش بالینی هستند تا اثر دارو را پیشرفت دهند. استفاده از وکتورهای متشکل از پلیمرها و لیپیدها جایگزین برتری از لحاظ ایمنی، تهیه حجم زیاد و قیمت نسبت به وکتورهای ویروسی هستند. نتایج نشان می دهد که میسلهای پلیمری حاملهای ژن رسانی بسیار خوبی در دارو رسانی نوین می باشند.

 

[P O U R I A]

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)

فایل جلسه 13